Przybiera różną postać, ma nieswoiste objawy, atakuje niezależnie od wieku. Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej (LAL) należy do katalogu chorób rzadkich. Kiedy się pojawia, może doprowadzić do prawdziwego spustoszenia w organizmie, a w konsekwencji nawet do śmierci. Jak rozpoznać deficyt kwaśnej lipazy lizosomalnej, a przede wszystkim, jak poradzić sobie z tym podstępnym schorzeniem, kiedy jego leczenie w naszym kraju nie jest refundowane? Odpowiedzi na te pytania staramy się odnaleźć w rozmowie z gościem portalu Radioklinika – doktorem habilitowanym nauk medycznych, przedstawicielem fundacji Saventic Patrykiem Lipińskim.
Kwaśna lipaza lizosomalna – znaki szczególne
Na wstępie należy zadać sobie pytanie, czym właściwie jest kwaśna lipaza lizosomalna (LAL) i dlaczego jej odpowiedni poziom jest tak istotny dla prawidłowego funkcjonowania naszego organizmu. Jak tłumaczy ekspert Radiokliniki, jest to jeden z kilkudziesięciu enzymów zawartych w obrębie lizosomu. To enzym, który przyspiesza rozkład substancji tłuszczowych z trójglicerydów oraz estrów cholesterolu, gdzie produktem reakcji stają się wolne kwasy tłuszczowe oraz wolny cholesterol.
Kwaśna lipaza lizosomalna to enzym obecny w lizosomach wszystkich rodzajów komórek w naszym organizmie, z wyjątkiem erytrocytów.
Przyczyny pojawienia się deficytu kwaśnej lipazy lizosomalnej
Trzeba podkreślić, że LAL to choroba uwarunkowana genetycznie. Należy do katalogu schorzeń monogenowych, gdzie uszkodzeniu ulega jeden z genów, w tym wypadku mówimy o genie o nazwie LIPA, który koduje kwaśną lipazę. Jak podkreśla doktor Lipiński, jest to choroba należąca do wrodzonych chorób metabolicznych, a konkretniej – lizosomalnych chorób spichrzeniowych.
Słowo „spichrzeniowe” można w tym wypadku traktować jako słowo klucz, które bardzo dokładnie opisuje patomechanizm tej choroby.
Ze względu na brak aktywności enzymu, jakim jest kwaśna lipaza, w organizmie nie dochodzi do prawidłowego rozkładu substancji tłuszczowych (wspomnianych wyżej trójglicerydów oraz estrów cholesterolu). W związku z tym możemy zaobserwować ich spichrzanie, czyli gromadzenie w lizosomach różnych komórek.
Narządami, które są najbardziej narażone przy okazji deficytu kwaśnej lipazy lizosomalnej, są organy wewnętrzne, przede wszystkim wątroba, jak również śledziona.
Jak tłumaczy ekspert Radiokliniki, niedobór kwaśnej lipazy, podobnie jak większość chorób lizosomalnych, dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny – chore dziecko otrzymuje po jednym wariancie zmutowanego genu od każdego z rodziców (bezobjawowych nosicieli).
Jedno schorzenie – dwa warianty przebiegu
Jeśli mówimy o obrazie klinicznym niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej, kluczowe jest rozróżnienie postaci schorzenia. W zależności od tego, jak wysoki jest niedobór aktywności enzymu w organizmie, możemy wskazać: chorobę Wollmana lub chorobę spichrzania estrów cholesterolu.
Choroba Wollmana
Choroba Wollmana to przypadek, w którym aktywność enzymu jest zbliżona niemalże do zera. Jest to wczesna postać choroby, która występuje w wieku niemowlęcym i ma bardzo ciężki przebieg, co wynika z głębokiego niedoboru kwaśnej lipazy lub wspomnianej wyżej znikomej aktywności enzymu.
Choroba Wollmana ma wybitnie niepomyślne rokowania. Sto procent – wszyscy pacjenci, a tymi pacjentami są niemowlęta, bez zastosowania odpowiedniego leczenia umierają do czwartego miesiąca życia.
Choroba spichrzania estrów cholesterolu
Chorobę spichrzania estrów cholesterolu nazywa się również późną postacią niedoboru LAL. W tym przypadku zachowana jest pewna aktywność enzymu lizosomalnej lipazy. Natomiast jeśli mowa o pacjentach, którzy borykają się z tym schorzeniem w takiej postaci, mogą być to zarówno nieco starsze dzieci, jak i osoby dorosłe, czy pacjenci w wieku podeszłym.
Warto podkreślić, że pomimo łagodnego przebiegu choroba może mieć negatywny wpływ na zdrowie pacjenta, ponieważ w naturalnym procesie prowadzi do rozwoju włóknienia, a nawet marskości wątroby.
Jak rozpoznać objawy niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej?
Ze względu na wskazany powyżej podział również objawy tego schorzenia mogą być diametralnie różne. Jednak, jak podkreśla doktor Lipiński, istnieją pewne punkty, które można uznać za charakterystyczne w przypadku niedoboru LAL.
Jednym z nich jest powiększenie wątroby, a u części pacjentów to także występujące powiększenie śledziony. Wynika to ze wspominanego spichrzania niewłaściwie rozkładanych substancji tłuszczowych. Jeżeli mowa o wariancie choroby w późnej postaci, tego typu objawy mogą utrzymywać się przez wiele lat, na długo przed właściwym zdiagnozowaniem schorzenia.
W przypadku postaci o wczesnym początku, czyli o chorobie Wollmana, zestaw symptomów pojawia się już w pierwszych tygodniach życia noworodka. To nie tylko powiększona wątroba czy też śledziona, co zwiastować może powiększony obwód brzucha, ale to także charakterystyczny zestaw objawów gastrologicznych, na które składają się:
- intensywne wymioty
- intensywna biegunka
- brak przyrostu masy ciała
- wzdęcia jelit
Jeżeli mówimy o pacjentach z chorobą Wollmana, w obrębie rozwoju schorzenia pojawia się ostra niewydolność wątroby. Może się także rozwinąć wtórny zespół hemofagocytarny. Ponadto występują zwapnienia nadnerczy, zaburzenia krzepnięcia czy też podwyższone stężenie trójglicerydów.
Diagnozowanie deficytu kwaśnej lipazy lizosomalnej
Oczywiście – jak to bardzo często bywa w przypadku chorób rzadkich – diagnozowanie niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej także nie należy do najłatwiejszych zadań. Wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych, jeśli mówimy o wczesnym obrazie deficytu LAL, najprawdopodobniej wskaże podwyższony poziom enzymów wątrobowych czy dyslipidemię. Wówczas wykonuje się testy pod kątem aktywności kwaśnej lipazy lizosomalnej w leukocytach krwi lub fibroblastach skóry. Delikatną wskazówką, która może skłaniać do wykonania dalszej diagnostyki, może być również podwyższone stężenie chitotriozydazy.
Diagnostyka deficytu LAL jest również możliwa z wykorzystaniem metody suchej kropli krwi. Jeśli wyniki, które otrzymamy, nie są jednoznaczne, należy przeprowadzić dodatkowe badania, zwłaszcza genetyczne.
We właściwym rozpoznaniu niedoboru LAL nie pomaga również epidemia nadwagi i otyłości wśród młodzieży. Niska zawartość omawianego enzymu skutkuje stłuszczeniem wątroby, a to powoduje, że obraz kliniczny schorzenia może być podobny do niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Zatem w pierwszej kolejności brane pod uwagę i ewentualnie wykluczane są częściej pojawiające się dolegliwości, by dopiero na dalszym etapie rozpoznania przejść do chorób rzadkich oraz ultrarzadkich.
Ze względu na brak charakterystycznych objawów, ale także rzadkość występowania, rozpoznanie LAL jest zwykle opóźnione o co najmniej kilka lat.
LAL – choroba z grupy „ultrarzadkich”
W jednym z poprzednich podcastów portalu Radioklinika omawialiśmy chorobę Gauchera, która należała do kategorii schorzeń rzadkich. Jak się okazuje, niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej to jeszcze rzadziej spotykany przypadek, który można zaliczyć do katalogu chorób „ultrarzadkich”. Co to oznacza?
Jak podkreśla doktor Lipiński, wskazanie liczby przypadków tego schorzenia z wysoką dokładnością jest trudne do uzyskania, a i rozpiętość danych na ten temat jest rozległa. Szacuje się, że niedobór kwaśnej lipazy występuje w zakresie od 1 przypadek na 40 000 do 1 przypadek na nawet 300 000. Jak zauważa ekspert Radiokliniki, przypadki występowania chorób rzadkich oraz ultrarzadkich są po prostu niedoszacowane. Znaczna część pacjentów nie jest właściwie zdiagnozowana lub na prawidłowe rozpoznanie czeka długie lata.
Średni czas od wystąpienia pierwszych symptomów do właściwego zdiagnozowania deficytu LAL w późnej postaci wynosi około trzech, czterech lat.
Fundacja Saventic prowadzi zakrojone na szeroką skalę działania związane z wykorzystaniem algorytmów sztucznej inteligencji w zakresie wykrywania chorób rzadkich. Więcej na ten temat w podcaście: Medycyna przyszłości, czyli jak sztuczna inteligencja pomaga w wykrywaniu chorób rzadkich. Być może dzięki takim zabiegom uda się znacząco skrócić czas prawidłowego rozpoznania deficytu LAL.
Leczenie niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej
Leczenie przyczynowe deficytu LAL opiera się na enzymatycznej terapii zastępczej z wykorzystaniem sebelipazy alfa, czyli rekombinowanej ludzkiej kwaśnej lipazy. Enzym jest aplikowany dożylnie do organizmu pacjenta. Tego rodzaju jednorazowy wlew trwa kilka godzin. Jak tłumaczy ekspert Radiokliniki, enzym ma swój okres półtrwania, a co za tym idzie, pacjent jest zobligowany, aby dany zabieg w postaci dożylnego wlewu powtarzać co mniej więcej dwa tygodnie. W przypadku wspominanej we wcześniejszych ustępach choroby Wollmana dawkowanie rekombinowanej ludzkiej kwaśnej lipazy musi być znacznie częstsze.
Metoda leczenia przyczynowego jest tak naprawdę jedyną skuteczną opcją, która może wydłużyć życie pacjenta.
Jeśli mowa o wczesnej postaci niedoboru LAL, terapia przyczynowa pozwala na zmniejszenie objętości wątroby oraz śledziony u dzieci. Dzięki niej możemy również znormalizować profil lipidowy w surowicy krwi. Mówiąc o chorobie spichrzania estrów cholesterolu, im wcześniej wprowadzimy enzymatyczną terapię zastępczą, tym lepsze są rezultaty. Doktor Lipiński zwraca uwagę na to, że w przypadku zmian w wątrobie o typie włóknienia, często są to sytuacje nieodwracalne, więc kluczowymi czynnikami zdają się czas oraz właściwa diagnoza.
Czy pacjent z deficytem LAL może sobie sam pomóc, stosując na przykład specjalną dietę? Niestety nie. Jak wyjaśnia nasz gość, w przypadku tego schorzenia wnioski są klarowne. W przeszłości leczenie niedoboru kwaśnej lipazy rzeczywiście było oparte na stosowaniu specjalnej niskocholesterolowej diety. Ponadto w użyciu były również statyny, czyli medykamenty obecnie często wykorzystywane w leczeniu dyslipidemii. Jak pokazały badania, żadna z tych metod nie okazała się skuteczna w terapii niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej.
Problem braku refundacji
Niestety, deficyt LAL i pacjenci, którzy zmagają się z tym schorzeniem, nie mogą liczyć na wsparcie w zakresie terapii przyczynowej. W Polsce leczenie nie jest refundowane. Co za tym idzie, rodziny osób borykających się z tym schorzeniem często muszą polegać na wsparciu ze strony organizacji charytatywnych czy fundacji. Z czego wynika taki stan rzeczy?
Jak tłumaczy doktor Lipiński, leczenie niedoboru LAL jest bardzo drogie. Ponadto do głosu dochodzą również wspomniane wyżej statystyki. Niska wykrywalność tego schorzenia nie wpływa pozytywnie na ewentualne rozpatrywanie refundacji sebelipazy alfa w Polsce.
W trzech krajach europejskich: w Niemczech, Austrii oraz Hiszpanii leczenie jest refundowane dla wszystkich pacjentów, niezależnie od postaci niedoboru LAL.
Istnieją także inne warianty, taki jak ten, zastosowany na przykład we Francji, gdzie enzymatyczna terapia zastępcza jest refundowana dla najmłodszych pacjentów. Tych, którzy są dotknięci chorobą Wollmana.
Znając historię przebiegu tej choroby, należałoby zapewnić leczenie wszystkim pacjentom. Jest to po prostu nieetyczne, pacjenci wiedzą doskonale o tym, że we wczesnej postaci niedoboru LAL choroba kończy się śmiercią dziecka, natomiast w postaci późnej może prowadzić na przykład do marskości wątroby. To leczenie powinno być szeroko dostępne dla każdego.
Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej (LAL). Podcast do wysłuchania
Więcej na temat deficytu kwaśnej lipazy lizosomalnej w podcaście Radiokliniki. Jakie są objawy niedoboru LAL? Kto jest najbardziej narażony? Czym są choroby ultrarzadkie? Na te pytania odpowiedział gość Radiokliniki.
Dr hab. n. med. Patryk Lipiński – fundacja Saventic, autor i współautor wielu publikacji naukowych. Pomysłodawca i autor książki „Choroby metaboliczne wątroby”. Specjalista w zakresie wrodzonych chorób metabolicznych, zwłaszcza lizosomalnych chorób spichrzeniowych oraz hepatologii dziecięcej.
