Ostatnie lata to ogromny rozwój medycyny, w tym także medycyny laboratoryjnej. Warto wiedzieć, że wśród badań wykonywanych w I i II trymestrze ciąży oprócz badań obrazowych, takich jak USG, dostępnych jest bardzo wiele testów laboratoryjnych umożliwiających wykrycie i rozpoznanie wad wrodzonych płodu. Badania te mają charakter przesiewowy, co oznacza, że wyniki ich oznaczeń nie mają na celu postawienia ostatecznej diagnozy, lecz wyłonienie grupy pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia danej wady/schorzenia. Wśród tych pacjentów prowadzi się następnie znacznie bardziej szczegółową diagnostykę, gdzie konieczne jest pobranie materiału płodowego poprzez biopsję kosmówki, aminopunkcję lub kordocentezę. Jakimi możliwościami dysponuje współczesna medycyna laboratoryjna i po jakie testy warto sięgnąć?

Badania w ciąży. Co warto wiedzieć?

Każda kobieta, której ciąża od początku jest prowadzona zgodnie ze standardami powinna być poinformowana o możliwości wykonania badań prenatalnych. Zalicza się do nich badanie USG oraz badania genetyczne i biochemiczne. W niniejszym artykule chcemy jednak skupić się na nieinwazyjnych badaniach prenatalnych NIPT (Non-Invasive Prenatal Test), wykonywanych w laboratoriach medycznych z pobranej próbki krwi kobiety w ciąży. 

Mają one na celu przede wszystkim wskazanie możliwych nieprawidłowości takich jak: zespół Downa (trisomia chromosomu 21), zespół Patau (trisomia chromosomu 13) czy zespół Edwardsa (trisomia chromosomu 13). Badania, o których mowa obejmują pomiary stężeń poszczególnych markerów biochemicznych, hormonalnych oraz ocenę materiału genetycznego płodu krążącego we krwi matki. 

Pamiętajmy, że tego typu badania są bezpieczne dla zarówno dla przyszłej mamy, jak i jej dziecka. Ryzyko jest porównywalne do wykonania morfologii krwi obwodowej. Miejmy na uwadze także fakt, iż otrzymane wyniki i ich interpretacja nie są ostateczne – stanowią jedynie profil prawdopodobieństwa obecności danej wady. 

Dopiero wykonanie badań inwazyjnych (wymagających pobrania materiału płodowego tj. biopsja kosmówki, amniopunkcja – pobranie płynu owodniowego czy kordocenteza – nakłucie sznura pępowinowego i pobranie próbki krwi płodu) pozwala na postawienie dokładniejszej prognozy (trafność na poziomie niekiedy przekraczającym 99%, jednak nie absolutna, 100% pewność). 

Oprócz tego należy wiedzieć, iż interpretacja wyników badań laboratoryjnych wykonywanych w ramach badań prenatalnych powinna być powiązana z wykonanym przez specjalistę USG i zinterpretowana również przez lekarza specjalistę. 

Pamiętaj! Nie warto szukać interpretacji w Internecie, gdyż niekiedy można na tyle mocno się przerazić, że skutki mogą okazać się tragiczne! 

Sprawdź także: Planujesz ciążę? Ten poradnik jest dla Ciebie!

Kalendarz badań w ciąży

Wśród nieinwazyjnych prenatalnych badań diagnostycznych wyróżnić możemy dwa ważne okresy:

  • 10–14 tydzień ciąży, kiedy poza bardzo dokładnym USG (NT, przezierność karkowa) poleca się wykonanie testu podwójnego, czyli laboratoryjne oznaczenie
    • beta-hCG;
    • osoczowego białka ciążowego (PAPP-A);
  • 14–20 tydzień ciąży, kiedy wykonuje się badania laboratoryjne w ramach testu potrójnego, w którego skład wchodzi oznaczenie:
    • beta-hCG;
    • α-fetoproteiny (AFP);
    • wolnego estradiolu (uE3);
    • niekiedy dodatkowo oznacza się także inhibinę A – test ten wtedy określa się mianem testu poczwórnego.

Poza wskazanymi powyżej, najpopularniejszymi testami poleca się także wykonanie testu zintegrowanego, w którego skład wchodzi oznaczenie w surowicy krwi:

  • PAPP-A, 
  • inhibiny A, 
  • beta-hCG,
  • alfa-fetoproteiny – AFP. 

Opisywany test zintegrowany wykonany wraz z badaniem przezierności karkowej (USG) stanowi jedną z najczulszych metod wykrywalności zespołu Downa (ponad 90% wykrywalności). W przypadku zdrowej, niepowikłanej ciąży w I trymestrze stężenie beta-hCG intensywnie rośnie przy jednoczesnym spadku stężenia PAPP-A. Połączenie tych oznaczeń z oceną stężeń inhibiny A oraz AFP znacząco zwiększa czułość. 

To może Cię zainteresować: Poród fizjologiczny vs cesarskie cięcie – poznaj różnice!

Ludzka gonadotropina kosmówkowa – hCG

Hormon hCG jest glikoproteiną o podobnej aktywności do lutropiny tj. hormonu wydzielanego przez przysadkę mózgową i stymulującego owulację. Podczas ciąży głównym źródłem hCG jest łożysko i w mniejszym stopniu także nerki płodu. 

Podstawową funkcją hCG jest podtrzymanie funkcji ciałka żółtego, co ma kluczowe znaczenie dla utrzymania ciąży. 

W przypadku hCG wyróżnia się podjednostkę alfa i beta. Stężenie wolnej podjednostki beta wzrasta na początku ciąży, a następnie obniża się (podobnie jak całkowite stężenie hCG) – w odróżnieniu od stężenia podjednostki alfa, której stężenie rośnie przez cały okres ciąży. 

Oznaczenie poziomów beta-hCG stanowi jedno z podstawowych badań w ramach diagnostyki prenatalnej. W tym przypadku oznaczenie wykonuje się w pobranej próbce krwi obwodowej. Z kolei w przypadku zespołu Downa stężenie hCG we krwi matki znacząco wzrasta zarówno w I jak i II trymestrze. 

W 12 tygodniu ciąży wynosi ono około 2 MoM. Natomiast różnica w stężeniu wolnej podjednostki beta-hCG pomiędzy ciążą prawidłową a ciążą dotkniętą zespołem Downa rośnie wraz z zaawansowaniem ciąży. Z kolei w przypadku pozostałych chorób, takich jak trisomie 13 i 18 stężenia te są obniżone o co najmniej 50%. 

Warto mieć jednak na uwadze fakt, iż na wartości stężeń beta-hCG może mieć wpływ także:

  • pochodzenie etniczne (Afroamerykanie – ok. 12% wyższe; Azjaci – ok. 8-9 % wyższe);
  • masa ciała pacjentki;
  • palenie tytoniu (wartości niższe o ok. 4%);
  • rodność (pierwsza ciążą może wiązać się z nawet o 25% wyższymi wartościami).

Pamiętajmy także, że wyższe wartości beta-hCG u kobiet w ciąży mogą wiązać się także z występowaniem ciąży mnogiej, anemii hemolitycznej płodu czy innymi chorobami.

Warto także wiedzieć, że w diagnostyce prawidłowego przebiegu wczesnej ciąży poleca się niekiedy seryjne oznaczenia hCG z uwagi na fakt, że stężenia tej glikoproteiny ulegają podwojeniu co dwa dni. 

Ciążowe białko osoczowe A – PAPP -A

Ciążowe białko osoczowe A-PAPP-A to białko wytwarzane przez komórki trofoblastu, które bierze udział w procesach immunosupresji, blokując możliwość rozpoznania trofoblastu przez organizm matki jako obce komórki. Dzięki niemu organizm matki nie rozpoznaje rozwijającego się w niej nowego życia jako „obcego”, którego należy zwalczać.

W przebiegu prawidłowej ciąży stężenie PAPP-A wzrasta, natomiast w przypadku zespołu Downa stężenie PAPP-A jest obniżone o około 50-70%.

Stąd, jeżeli stężenie PAPP-A jest obniżone, należy od razu objąć kobietę ciężarną szczególną opieką. Niskie stężenie PAPP-A może wiązać się z trisomią 21 pary chromosomów, ale także większym ryzykiem wystąpienia stanu przedrzucawkowego, zespołu Edwardsa czy zespołu Pataua. Co więcej, obniżone stężenie PAPP-A może zwiastować problemy z utrzymaniem ciąży oraz być oznaką mniejszej wydolności łożyska. 

Tym niemniej w przypadku chociażby stanu przedrzucawkowego stężenia PAPP-A poniżej 0,4 MoM pod koniec I trymestru jedynie w około 23% korespondują z faktyczną wykrywalnością. 

Warto pamiętać, iż jego ekspresja jest również silnie zwiększona – w podatnych na erozję i pękanie – niestabilnych blaszkach miażdżycowych. Ma ono dużą wartość prognostyczną u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Alfa-fetoproteina -AFP

AFP to proteina syntetyzowana w głównej mierze w wątrobie płodu. Można dokonywać jej oznaczenia zarówno w surowicy krwi matki, jak i w płynie owodniowym. Podwyższone stężenie tego białka nie zawsze jest związane z patologią. Do przyczyn takiego stanu zalicza się:

  • błędne określenie czasu trwania ciąży, 
  • ciążę mnogą,
  • poronienie zagrażające,
  • ciążę obumarłą,
  • bezmózgowie,
  • otwarty rozszczep kręgosłupa,
  • wadę przedniej ściany brzucha,
  • potworniaka płodu,
  • obecność dziedzicznie przetrwałego AFP u matki,
  • wrodzony zespół nerczycowy,
  • wady skóry,
  • naczyniaka łożyskowego,
  • i inne.

Jeżeli czynniki fizjologiczne, takie jak ciąża mnoga czy niedoszacowany wiek ciążowy zostaną wykluczone, należy niezwłocznie objąć ciężarną szczególną opieką specjalistyczną. 

Stężenie AFP oznacza się zazwyczaj między 16. a 20. tygodniem ciąży. Kiedy stężenie przekracza 95. centyl, należy powtórnie wykonać oznaczenie z nowej próbki surowicy, wykonać USG i rozważyć amniopunkcję.

Białko PP -13 (placental protein 13)

Białko PP-13, inaczej nazywane galektyną 13,  to struktura o dimerycznej budowie. Pełni bardzo istotną funkcję w procesie przekształcania tętnic spiralnych w miejscu inwazji trofoblastu. Umożliwia bowiem prawidłowe zagnieżdżenie jaja płodowego. 

Jak wynika z licznych publikacji, doniesień i opisywanych w literaturze doświadczeń klinicznych, wystąpienie stanu przedrzucawkowego bardzo często wiąże się z obniżonym stężeniem PP-13. Zazwyczaj test ten wykonuje się w połączeniu z badaniem przepływu krwi tętnicy macicznej (UtA-PI), co dodatkowo zwiększa czułość diagnostyczną.

Według publikacji naukowych stężenie PP-13 poniżej 0,39 MoM pozwoliło na zdiagnozowanie wszystkich ciężarnych, u których doszło do rozwoju wczesnej postaci stanu przedrzucawkowego i 85% ciężarnych, u których wystąpiła późna postać. 

ADAM 12 (a disintegrin and metalloprotease 12) 

Białko ADAM12 jest glikoproteiną, która należy do grupy metaloproteinaz produkowanych przez łożysko. Jest związane z insulinopodobnymi czynnikami wzrostu IGFBP-3 oraz IGFBP-5, które odgrywają ważną rolę w patomechanizmie rozwoju stanu przedrzucawkowego.

Warto wspomnieć, iż do tej pory panowało powszechne przekonanie, że bardzo niskie stężenie ADAM12 wiąże się z trisomią chromosomów 18 lub 21. W innych współczesnych badaniach nie potwierdzono jednak tej zależności w przypadku zespołu Downa.

Inhibina A (IA)

Inhibina A jest hormonem łożyskowym. Posiada dimeryczną budowę (składa się z dwóch fragmentów) i stąd używane czasem nazwy DIA lub dimeryczna inhibina A. Stężenie inhibiny A we krwi kobiety ciężarnej nieznacznie spada w okresie od 14. do 17. tygodnia ciąży, a następnie ponownie wzrasta. 

Zwiększone stężenie inhibiny A w surowicy krwi kobiety ciężarnej może wiązać się nie tylko z wadami chromosomalnymi czy zaburzeniami związanymi z rozwojem cewy nerwowej, ale także z wyższym ryzykiem poronienia czy stanem przedrzucawkowym. 

W dużym badaniu, na próbie 704 pacjentek wykazano także korelację między stężeniem inhibiny A, P1GF (łożyskowy czynnik wzrostu) oraz VEGF (naczyniowy czynnik wzrostu) a wczesną postacią stanu przedrzucawkowego. Oznaczenie inhibiny A poleca się wykonać w II trymestrze ciąży najlepiej między 15. a 21. tygodniem ciąży.

Aktywina 

Aktywina to glikoproteinowy dimer – cząsteczka, która należy do rodziny transformujących czynników wzrostu β. Bardzo mocno wiąże się z inhibiną. Wyróżnia się izoformy: A, B i AB. Aktywiny są odpowiedzialne za regulację wydzielania hormonów, procesy rozwojowe, biorą udział w odpowiedzi zapalnej i naprawczej tkanek.

Głównym źródłem aktywin w ciąży są: łożysko, doczesna oraz błony płodowe. 

Wzrost stężenia aktywiny A we krwi kobiety ciężarnej wiąże się ze zmniejszeniem przepływu łożyskowego i różnego stopnia niedotlenieniem płodowo-łożyskowym. To z kolei może powodować duże ryzyko stanu przedrzucawkowego czy opóźniony wzrost płodu. Aktywina A jest także potencjalnym markerem niedotlenienia okołoporodowego oraz krwawień dokomorowych u noworodków.

badania w ciąży

Badania genetyczne 

Ze względu na relatywnie wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich wcześniej opisanych testów przesiewowych, drugim krokiem w nieinwazyjnej diagnostyce prenatalnej jest ocena DNA płodu w surowicy matki.

Diagnostyka tego typu jest możliwa dzięki rozwojowi technik izolacji we krwi matki wolnego pozakomórkowego DNA płodu – cff-DNA, produkowanego głównie przez łożysko w wyniku apoptozy komórek i uwalniane do krążenia matki. Różni się ono od DNA matki przez co nie sposób go pomylić – jest krótsze i charakteryzuje się odmiennym wzorem metylacji.  

Cff-DNA jest stabilne przez około 24h od pobrania, stąd zaleca się szybkie odwirowanie próbki i przechowywanie samej surowicy. Cff-DNA można analizować już w 10. tygodniu ciąży. 

Stężenie Cff-DNA jest znacznie podwyższone w przypadku:

  • zespołu Downa,
  • trisomii chromosomu 13,
  • ograniczonego wewnątrzmacicznego wzrastania płodu (IUGR),
  • stanu przedrzucawkowego,
  • wielowodzia.

Opisano wykorzystanie cffDNA do kariotypowania molekularnego za pomocą NGR (sekwencjonowanie nowej generacji). Jego analiza jest wdrażana do badań i diagnostyki:

  • aneuploidii chromosomalnych, gdzie czułość wynosi >99%,
  • w diagnostyce chorób sprzężonych z płcią, m.in. beta- -talasemii,
  • w diagnostyce konfliktu serologicznego,
  • zespołów mikrodelecyjnych i mikroduplikacyjnych (np.: zespół Pradera-Williego-Angelmana, zespołu kociego oka czy zespołu Jacobsena),
  • autosomalnych recesywnych chorób monogenowych (np.: mukowiscydoza, wrodzony przerost nadnerczy, dystrofia mięśniowa, achondroplazja).

Wciąż trwają badania mające na celu udoskonalenie nieinwazyjnych metod diagnostycznych, znajdujących zastosowanie w badaniach prenatalnych. Sugeruje się wykonywanie tego typu badań u wszystkich ciężarnych, niezależnie od ryzyka. Wciąż jednak żadna z prezentowanych w niniejszym artykule metod diagnostycznych nie może zastąpić analizy kariotypu i metod inwazyjnych ułatwiających postawienie ostatecznej diagnozy.

Pamiętajmy, że wskazane w artykule badania stanowią przede wszystkim podstawę do wyłonienia potencjalnie zagrożonych ciąż. Nie jest to ostateczna diagnoza, a każdy wynik budzący wątpliwości należy zawsze skonsultować ze specjalistą.

Przeczytaj także: Badania genetyczne – co warto o nich wiedzieć?

Bibliografia

  1. MOCZULSKA, Hanna; BOROWIEC, Maciej; SIEROSZEWSKI, Piotr. Zastosowanie testu oceny wolnego DNA płodu w diagnostyce prenatalnej na podstawie rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego i Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka—Uwagi praktyczne. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna, 2016, 1.1: 10-12.
  2. AGNIESZKA, Stembalska; IZABELA, Łaczmańska; LECH, Dudarewicz. Nieinwazyjne badania prenatalne w diagnostyce aneuploidii chromosmów 13, 18 i 21–aspekty teoretyczne i praktyczne. Ginekol Pol, 2011, 82: 126-132.
  3. KOTARSKI, Jan, et al. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące postępowania w zakresie diagnostyki prenatalnej. Ginekologia Polska, 2009, 80.5.
  4. JÓŹWIAK, Anna, et al. Effectiveness of multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) in prenatal diagnosis of common aneuploidies. Ginekologia polska, 2013, 84.8.
  5. DUDAREWICZ, L. Nowe nieinwazyjne testy prenatalne. Laboratorium-Przegląd Ogólnopolski, 2013.
  6. ŁACZMAŃSKA, Izabela; STEMBALSKA, Agnieszka. Nowoczesne metody molekularne w prenatalnej diagnostyce inwazyjnej. Ginekologia Polska, 2013, 84.
  7. BORATYŃSKA, Maria. Staranność badań prenatalnych i jej konsekwencje dla zdrowia przyszłego dziecka. Przegląd Prawa Medycznego, 2020, 2.2.
  8. SOFIJA, Mandryka-Stankewycz, et al. Nieinwazyjny test prenatalny w I trymestrze ciąży (pomiar NT oraz oznaczenia β-hCG i PAPP-A) w diagnostyce wad płodu w populacji polskiej–porównanie biochemicznych norm własnych i danych światowych. Ginekol Pol, 2009, 80: 851-855.
  9. LURZYŃSKA, Małgorzata; KRZYSIEK, Józef. Znaczenie oznaczeń ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy krwi w diagnostyce prawidłowego rozwoju i powikłań wczesnej ciąży.
  10. LITWIŃSKA, Ewelina, et al. Biochemical markers in screening for preeclampsia and intrauterine growth restriction. Ginekologia polska, 2015, 86.8.
  11. AGNIESZKA, Stembalska; IZABELA, Łaczmańska; LECH, Dudarewicz. Nieinwazyjne badania prenatalne w diagnostyce aneuploidii chromosmów 13, 18 i 21–aspekty teoretyczne i praktyczne. Ginekol Pol, 2011, 82: 126-132.
  12. WITEK, Andrzej; BOJDYS-SZYNDLAR, Monika. Pregnancy after the age of 40-a new norm in obstetrics. Przeglad menopauzalny, 2006, 10.5: 306.
  13. ZAREMBA, Jacek. Diagnostyka prenatalna. Kosmos, 1994, 43.3-4: 363-370.
  14. HUGHES, Alice E., et al. The association between first trimester AFP to PAPP-A ratio and placentally-related adverse pregnancy outcome. Placenta, 2019, 81: 25-31.
  15. POON, Leona CY, et al. First-trimester maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM12) and adverse pregnancy outcome. Obstetrics & Gynecology, 2008, 112.5: 1082-1090.
  16. LAIGAARD, Jennie, et al. ADAM12: a novel first‐trimester maternal serum marker for Down syndrome. Prenatal Diagnosis: Published in Affiliation With the International Society for Prenatal Diagnosis, 2003, 23.13: 1086-1091.
  17. AITKEN, David A., et al. Dimeric inhibin A as a marker for Down’s syndrome in early pregnancy. New England Journal of Medicine, 1996, 334.19: 1231-1236.
  18. FLORIO, Pasquale, et al. Single serum activin a testing to predict ectopic pregnancy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007, 92.5: 1748-1753.
  19. SIFAKIS, Stavros; KOUKOU, Zeta; SPANDIDOS, Demetrios A. Cell-free fetal DNA and pregnancy-related complications. Molecular medicine reports, 2015, 11.4: 2367-2372.
  20. SOOTHILL, P. W., et al. Use of cff DNA to avoid administration of anti‐D to pregnant women when the fetus is RhD‐negative: implementation in the NHS. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2015, 122.12: 1682-1686.
  21. DU, Erqiu, et al. Massively parallel sequencing (MPS) of cell-free fetal DNA (cffDNA) for trisomies 21, 18, and 13 in twin pregnancies. Twin Research and Human Genetics, 2017, 20.3: 242-249.
mgr farmacji Aleksandra Sowa
Jestem mgr analityki medycznej i mgr farmacji, czyli diagnostą laboratoryjnym i farmaceutą w jednej osobie. Zafascynowana nauką i tym jak niezwykły jest organizm człowieka. Poza tym jestem autorką tekstów medyczno-farmaceutycznych jak i publikacji naukowych. Wierzę, że warto i trzeba się dzielić się swoją wiedzą i doświadczeniami. Prywatnie jestem żoną lekarza, miłośniczką gitary i pasjonatką gotowania.

Zapytaj lub skomentuj:

Napisz komentarz
Podaj swoje imię