Melatonina – przyczyny i skutki niedoboru w organizmie

Melatonina reguluje dobowy cykl snu i czuwania. To hormon, który steruje naszym wewnętrznym zegarem biologicznym, wyznaczającym rytm codziennego funkcjonowania organizmu. Napędzają go cykliczne zmiany światła i ciemności, jednak na skutek wielu niesprzyjających czynników może dojść do nieprawidłowości w wydzielaniu melatoniny. W efekcie dochodzi do zaburzeń snu, pogorszenia samopoczucia i nieprawidłowego funkcjonowania organizmu, co może prowadzić do rozwoju wielu schorzeń. Często zaburzenia dobowego snu i czuwania obserwuje się wśród osób pracujących w systemie zmianowym, ale są one także wynikiem nagłej zmiany strefy czasowej, tzw. jet lag. Co jeszcze może prowadzić do nieprawidłowości w wydzielaniu melatoniny i jakie są zdrowotne konsekwencje takiego stanu?

Dobrze zdajemy sobie sprawę, że aby nasze ciało mogło prawidłowo funkcjonować, powinniśmy zachować równowagę pomiędzy pracą a odpoczynkiem. Możemy jednak nie zauważać faktu, że każdy narząd naszego organizmu i każda pojedyncza komórka także optymalizuje swoją pracę. Właściwie każda funkcja w organizmie zmienia się w bardzo regularny sposób w ciągu doby. Tym rytmem kierują neurony układu nerwowego stanowiące nasz zegar biologiczny.

Dlaczego warto żyć zgodnie z rytmem dobowym?

W ciągu doby następują po sobie okresy światła i ciemności. W toku ewolucji nasze organizmy zsynchronizowały się z tymi zmianami. Neurony układu nerwowego reagują na zmiany natężenia światła, wysyłając odpowiednie informacje do poszczególnych komórek. Kontroluje je jądro nadskrzyżowaniowe, zlokalizowane w podwzgórzu w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Reguluje ono uwalnianie melatoniny – melatonina to hormon produkowany w komórkach szyszynki – pinealocytach, który synchronizuje tzw. „zegary obwodowe” i pełni funkcję przekaźnika informacji o czasie.

Intensywne naturalne światło dzienne pozytywnie wpływa na zegar dobowy, poprawiając jakość snu i wpływając na jego długość. Inaczej jednak sprawa wygląda w przypadku ekspozycji na światło wieczorem i w nocy, która zakłóca rytm dobowy. Od zawsze człowiek starał się nieco rozświetlić sobie ciemność za pomocą ognia. Dawniej nie dochodziło do większych zaburzeń rytmu dobowego. Jednak obecnie nasze dotychczasowe zdobycze cywilizacji, takie jak żarówki i sztuczne oświetlenie czy urządzenia elektroniczne sprawiają, że jesteśmy wręcz “bombardowani” światłem po zmierzchu. Nie bez powodu mówi się wręcz o „smogu świetlnym” czy „zanieczyszczeniu światłem”, które wpływa negatywnie na florę i faunę, a także na zdrowie człowieka. Komórki naszego ciała nie są prawidłowo informowane o właściwym dla nich czasie pracy i regeneracji, co może skutkować rozwojem różnych stanów chorobowych. 

Czas snu w krajach wysokorozwiniętych cały czas się skraca! W latach 50. XX wieku wynosił średnio 8 godzin, a już na początku XXI wieku zaledwie 6,5. Krótszy sen wydaje się wpływać nie tylko na jakość życia, ale zmienia także fizjologię komórek, wpływając na ich zdrowie.

Wyspecjalizowane komórki nerwowe w siatkówce oka, regulujące zegar dobowy, nie reagują na całe spektrum światła widzialnego, a  koncentrują się tylko na fali światła o długości około 460-480 μm, czyli tzw. spektrum światła niebieskiego. Przeprowadzono więc badanie dotyczące wpływu korzystania ze smartfonów na jakość snu w godzinach wieczornych. Wykazano w nim, że używanie tego typu urządzeń opóźnia uczucie senności, przez co później kładziemy się spać i znacznie dłużej zasypiamy, a konsekwencji śpimy krócej.

Niedobory melatoniny – skutki

Melatonina jest hormonem, który pomaga kontrolować moment zaśnięcia i budzenia się, a także naturalnym związkiem wpływającym na jakość oraz głębokość snu. Jakie są więc objawy zbyt niskiego poziomu melatoniny w organizmie? To przede wszystkim problemy z zasypianiem w godzinach wieczornych, co przekłada się na ogólną jakość snu, a także samopoczucie i gorsze funkcjonowanie całego organizmu.

Wśród najczęstszych objawów niedoboru melatoniny wymienia się:

• nieprawidłowości rytmu dobowego snu i czuwania
• zaburzenia zasypiania
• rozkojarzenie i zaburzenia koncentracji
• bóle i zawroty głowy
• drażliwość
• zmęczenie i gorsze samopoczucie
• senność w ciągu dnia

Melatonina w leczeniu zaburzeń snu

Melatonina powszechnie stosowana jest w leczeniu zaburzeń snu. Na rynku aptecznym dostępny jest preparat leczniczy w dawkach 5-3-1 mg. Preparat może być stosowany jako środek pomocniczy w leczeniu zaburzeń rytmu snu i czuwania, które są związane ze zmianą stref czasowych lub w związku z pracą zmianową. Lek ułatwia także regulację zaburzeń dobowego rytmu snu i czuwania u osób niewidomych. 

Lek należy dawkować zgodnie ze wskazaniami podanymi na ulotce:

• w zaburzeniach snu związanych ze zmianą stref czasowych należy dawkować 2 mg do 3 mg melatoniny raz na dobę, po zapadnięciu zmroku, rozpoczynając od pierwszego dnia podróży. Leczenie należy  kontynuować przez 2 do 3 kolejnych dni po zakończeniu podróży. 
• w zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania związanych m.in. z pracą zmianową należy dawkować 1 mg do 5 mg na dobę na godzinę przed snem. 
• w zaburzeniach rytmu dobowego snu i czuwania u osób niewidomych należy przyjmować od 0,5 mg do 5 mg raz na dobę, około godziny 21:00-22:00. Dawkowanie to dotyczy też długotrwałego przyjmowania leku. 

Działanie leku w leczeniu długotrwałym zaburzeń rytmu dobowego snu i czuwania obserwuje się czasami dopiero po upływie 2 tygodni przyjmowania leku.

Melatonina i jej wpływ na funkcjonowanie organizmu

Melatonina to hormon, któremu przypisuje się dużą rolę w zwalczaniu nadmiaru wolnych rodników tlenowych oraz reaktywnych związków pośrednich tlenu i azotu. Ma również swój udział w regeneracji uszkodzeń molekularnych w komórkach. Co więcej, jej niskie stężenie w organizmie powoduje przyspieszenie procesów starzenia. Eksperymentalnie podawano melatoninę zwierzętom w średnim wieku i zauważono, że zmniejszyła się wśród nich ilość chorób związanych z wiekiem. 

Jedną z wielu chorób związanych między innymi z nieprawidłowościami w ekspozycji na światło/ciemność są nowotwory. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem sklasyfikowała narażenie na światło w porze nocnej jako czynnik rakotwórczy grupy A2, czyli prawdopodobny czynnik rakotwórczy u ludzi. Wiele publikacji naukowych wskazywało, że melatonina działa jak czynnik onkostatyczny, czyli hamujący wzrost guza. Zaburzenia rytmu dobowego prowadzą natomiast do przyspieszonego wzrostu guza.

Badania łączą także zaburzenia snu ze zdrowiem psychicznym i zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego. Ten pogląd wspiera także obserwacja, że osoby z przewlekłą bezsennością mają częstsze problemy z układem pokarmowym. W chorobach zapalnych jelit, takich jak np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zaburzenia rytmu okołodobowego mogą zarówno wywołać stan zapalny, jak i go pogorszyć. 

Praca zmianowa wiąże się ze zwiększonym stresem psychicznym, słabą jakością snu i większym zmęczeniem. Takie objawy uważa się za przyczynę zwiększonego ryzyka chorób przewlekłych, takich jak schorzenia sercowo-naczyniowe czy zespoły metaboliczne. Dotyczy to też przewodu pokarmowego, co widać po zwiększonej częstotliwości zgłaszania objawów żołądkowo-jelitowych, np. bólu brzucha, zaparć i biegunki. Podobne objawy zgłaszają osoby z jet lag, czyli zespołem nagłej zmiany strefy czasowej. Występowanie dolegliwości związanych ze zmianą stref czasowych, takich jak bezsenność lub nadmierna senność czy problemy z układem pokarmowym, znacznie utrudnia normalne funkcjonowanie.

Szyszynka to niewielki gruczoł wydzielania wewnętrznego, gdzie produkowana jest melatonina. Okazuje się jednak, że nie jest to jedyne źródło melatoniny w organizmie. Produkują ją także komórki siatkówki oka oraz komórki skóry i układu odpornościowego (w tym limfocyty, komórki tuczne czy płytki krwi), a w dużych ilościach także komórki enterochromafinowe jelit.

O ile na produkcję i uwalnianie melatoniny w szyszynce wpływa cykl światło/ciemność, to jej produkcja w jelitach jest od tego niezależna. Czynniki, które regulują zegar jelitowy to:

• okresy postu i przyjmowania pożywienia
• temperatura otoczenia
• aktywność fizyczna

Przeprowadzone w tym zakresie badania wskazują na to, że oba zegary biologiczne – centralny i obwodowy – powinny być zsynchronizowane. W przeciwnym wypadku w organizmie zaczynają się ujawniać stany chorobowe.

Wpływ melatoniny na funkcje przewodu pokarmowego

Stężenie melatoniny w przewodzie pokarmowym jest 400 razy wyższe niż w szyszynce. Jej wydzielanie, jak wspomnieliśmy wcześniej, jest niezależne od zegara centralnego.

Melatonina w jelicie działa poprzez swoiste dla siebie receptory. Ich rozmieszczenie nie jest równomierne – największa ich ilość znajduje się w jelicie grubym i odbytnicy, a najmniejsza w jelicie czczym i jelicie krętym. Biorą one udział w regulacji motoryki jelita, bólu trzewnego oraz przekazywania sygnałów w układzie nerwowym. Okazuje się, że związek ten może również łączyć się z receptorami dla innych związków, takich jak serotonina czy enzym reduktaza chinonowa, wpływając pośrednio na ich działanie.

Melatonina odgrywa bardzo ważną rolę w regulacji osi mózgowo-jelitowej. Wpływa także ochronnie na błonę śluzową oraz chroni wątrobę i drogi żółciowe przed czynnikami drażniącymi. Ponadto reguluje napięcie naczyń krwionośnych, a tym samym modyfikuje przepływ krwi w układzie pokarmowym. Wykazuje też działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające. 

Prowadzone badania potwierdziły także jej potencjał gastroochronny przed czynnikami, takimi jak m.in. etanol, aspiryna czy niedokrwienie żołądka. Dobry wynik w obniżaniu stężeń enzymów wątrobowych w osoczu w niealkoholowym stłuszczeniu wątroby uzyskano podczas trzymiesięcznego podawania melatoniny połączonego ze zmianą diety i ćwiczeniami. Uzyskane efekty były lepsze niż w przypadku zmiany wyłącznie w zakresie diety i ćwiczeń.

Wpływ na motorykę przewodu pokarmowego

Melatonina wpływa na motorykę przewodu pokarmowego w sposób zależny od dawki. W ciągu dnia, gdy jest jej mało, mięśnie gładkie przewodu pokarmowego są bardziej pobudzone do pracy. W rezultacie przemieszczanie się pokarmu przez przewód pokarmowy przyspiesza. Za to przy wzroście jej poziomu w nocy, praca mięśniówki jelit jest zahamowana. W badaniach wykazano, że opróżnianie żołądka po posiłku było znacznie szybsze rano niż wieczorem dla pokarmów stałych. W przypadku płynów takiej zależności nie stwierdzono. Melatonina zmniejsza również siłę spontanicznych skurczów w jelicie krętym i okrężnicy. Wydaje się, że punktem uchwytu dla tego związku jest układ nerwowy jelit, a nie sama komórka mięśniowa. 

Warto zwrócić uwagę na wpływ prawidłowego rytmu dobowego na tzw. wędrujący kompleks mioelektryczny (MMC). To czynność skurczowa żołądka i jelit, występująca jakiś czas po posiłku, której zadaniem jest usunięcie resztek pokarmowych. W trakcie badań prowadzonych na szczurach okazało się, że usunięcie szyszynki stłumiło u zwierząt fazę MMC. Podanie im melatoniny doprowadziło natomiast do jej przywrócenia.

Wpływ na czynność wydzielniczą przewodu pokarmowego

Prowadzone badania wskazują, że to w jaki sposób spożywamy posiłki, ma wpływ na zegar dobowy. Może mieć to znaczenie w chorobach przewodu pokarmowego. 

Jedzenie o różnych porach i z różną obfitością może zakłócać prawidłowy rytm funkcjonowania organizmu. Wykazano takie zmiany rytmu w badaniach na myszach. Zaobserwowano również, że u pacjentów ze schorzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego po zmianie nawyków żywieniowych wyciszają się objawy choroby. Chorym służyło zmniejszenie porcji i uregulowanie pór posiłków.

Wydzielanie greliny (hormonu głodu) wzrasta przed posiłkiem i spada tuż po nim. Zauważono jednak, że wśród ludzi pracujących w godzinach nocnych poposiłkowy spadek hormonu jest mniejszy. Osoby te miały również wyższy procent masy tkanki tłuszczowej, niższą wrażliwość na insulinę oraz wyższy poziom triglicerydów niż pracownicy pracujący w ciągu dnia. Wykazano także, że szybkość przepływu śliny i poziomy jej wydzielania, wydzielanie kwasu żołądkowego oraz aktywność enzymów disacharydaz rozkładających dwucukry w jelicie, wykazują pewne wahania dobowe.

W ciekawym badaniu, którego uczestnicy stosowali post przez 14-15 godzin na dobę, w ciągu 25-30 dni zmniejszył się poziom cytokin prozapalnych. W innym badaniu z kolei krótkoterminowy post zmniejszał ilość monocytów w krążeniu oraz obniżał poziomy markerów prozapalnych. Choć są to małe badania, wskazują, że czasowe ograniczanie żywienia może zmienić rytm dobowy i pomóc w radzeniu sobie z objawami chorób zapalnych.

Wpływ na mikrobiotę jelitową

Mikroby, które bytują w naszych jelitach również mają swój rytm życia. Cyklicznie się odżywiają, namnażają i produkują metabolity. Jak do tej pory przeprowadzono niewiele badań obserwujących te zależności. Naukowcy próbują dowiedzieć się, czy zegar dobowy mikrobów wpływa na ciało gospodarza a jeśli tak się dzieje, to w jaki sposób. A może to jednak nasz zegar dobowy wpływa na mikroby? Badania in vitro i badania na zwierzętach wskazują, że istnieje tu nie do końca poznana zależność. 

W badaniach wykazano, że zmiany zegara dobowego gospodarza wpływają na skład drobnoustrojów, co może prowadzić do zakłócenia homeostazy i rozpoczęcia procesów chorobowych. Na razie nie sprecyzowano jednak dokładnego mechanizmu tego wpływu.

Badając myszy karmione dietą wysokotłuszczową, naukowcy zauważyli, że oprócz akumulacji tłuszczów zmieniała ona niekorzystnie profil mikrobioty jelitowej. Okazało się, że dodatek melatoniny do diety nie tylko łagodził akumulację tłuszczów, ale pozytywnie zmieniał także skład mikrobiomu. Ponadto związek ten zwiększał różnorodność szczepów bakteryjnych. Badacze zaobserwowali wyraźny wzrost ilości bakterii z rodzaju Bacteroides i Alistipes produkujących kwas octowy. Wysnuli hipotezę, że to właśnie kwas octowy wywiera pozytywny wpływ na chore zwierzęta. Udowodnili to, podając myszom octan sodu i uzyskując poprawę ich stanu. 

Badanie na modelu mysim wykazało, że stres oraz deprywacja snu mogą wpływać na dysbiozę jelitową i zwiększać ilość niekorzystnych mikroorganizmów w mikrobiocie okrężnicy. Taki stan może przyczynić się do zaostrzenia choroby przewodu pokarmowego. Stężenia melatoniny w kale i tkance okrężnicy zmniejszyły się pod wpływem stresu i braku snu. Leczenie melatoniną (stosunkowo dużymi dawkami, 20-40 mg/kg masy ciała) przyniosło powrót prawidłowego stężenia tego związku w tkance jelita grubego i modulację dysbiozy mikrobioty jelitowej.

Sprawdź także: Mikrobiota jelitowa. Jakie działania jej szkodzą, prowadząc do dysbiozy?

Badania wykazały, że bakterie bytujące w jelitach wpływają na dobową ekspresję genów w komórkach jelita krętego związanych z produkcją kortyzolu. Kortyzol jest hormonem, którego głównym zadaniem jest zwiększanie stężenia glukozy we krwi w różnego rodzaju stresowych sytuacjach. Wykazuje też silne działanie przeciwzapalne. Ilość kortyzolu we krwi jest ponadto ściśle związana z rytmem dobowym. Synteza kortyzolu, zwanego też hormonem stresu, przez komórki nabłonka jelitowego jest procesem niezależnym od osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i reguluje ją rytm dobowy.  Najwyższe stężenie kortyzolu we krwi występuje w godzinach porannych, natomiast najniższe w późnych godzinach wieczornych. Zakłócenia równowagi bakteryjnej w jelitach prowadzące do dysbiozy mogą spowodować wzrost poziomu kortyzolu w organizmie. To z kolei może skutkować rozwojem procesów chorobowych, takich jak hiperglikemia i insulinooporność oraz zwiększone stężenie trójglicerydów czy wolnych kwasów tłuszczowych.

Wpływ zakłóceń rytmu dobowego na funkcjonowanie bariery jelitowej

W badaniach na myszach i na liniach komórkowych wykazano, że rytm dobowy kontroluje ekspresję białek ścisłych połączeń, od których zależy integralność nabłonkowej bariery jelitowej.

Badania na modelu zwierzęcym potwierdziły, że zakłócenie cyklu dzień/noc prowadziło do zwiększonej przepuszczalności jelit oraz niekorzystnych zmian w składzie mikrobioty jelitowej. Dodatkowo zmieniał się metabolizm tryptofanu, prawdopodobnie zmniejszając ilość jego pochodnych takich jak serotonina i melatonina. 

U myszy pozbawionych snu błona śluzowa przewodu pokarmowego była uszkodzona, a także wzrastała ilość cytokin prozapalnych i zahamowaniu ulegała odnowa enterocytów. U zwierząt suplementacja tego związku poprawiała integralność bariery jelitowej i zmniejszenie kontaktu antygenów obecnych w świetle jelita z błoną śluzową.

Wpływ melatoniny na układ odpornościowy

Wyniki różnych badań wskazują na to, że melatonina wpływa na różne komórki układu odpornościowego. Między innymi zauważono jej wpływ na limfocyty T. W zależności od dawki występuje odpowiedź układu odpornościowego, która według potrzeb skłania się w kierunku odpowiedzi limfocytów Th1, biorących udział w reakcjach odpowiedzi typu komórkowego lub Th2, odgrywających kluczową rolę w reakcjach typu humoralnego. Melatonina reguluje także pracę komórek NK (natural killer), neutrofili i makrofagów. Wygląda więc na to, że działa ona immunomodulująco, przywracając homeostazę w jelicie. 

Nieprawidłowości w zegarze okołodobowym mogą zwiększać skłonność do rozwoju stanów zapalnych. Zauważono, że melatonina hamuje akumulację neutrofili podczas toczącego się stanu zapalnego, zmniejszając wywołane przez nie uszkodzenia. Przekłada się to na zachowanie integralności komórek śluzówki. W jednym z badań u zwierząt laboratoryjnych wywołano sztucznie zapalenie okrężnicy, a następnie podawano dootrzewnowo melatoninę przez 7 tygodni. Okazało się, że ta interwencja początkowo faktycznie ograniczała uszkodzenia zapalne, jednak zbyt długie podawanie melatoniny zaczęło wywierać szkodliwy wpływ. Następowała wówczas nadmierna stymulacja układu odpornościowego.

Widzimy więc, że w pewnym stopniu wpływa ona na funkcjonowanie układu odpornościowego. Nie znamy jednak wszystkich mechanizmów tego działania i wpływu jej konkretnego stężenia. Być może dałoby się wykorzystać ją w leczeniu stanów zapalnych przewodu pokarmowego. Obecnie najlepszą metodą postępowania powinny być starania zmierzające do przywrócenia u chorych prawidłowo działającego zegara biologicznego poprzez zmianę ich nawyków żywieniowych.

Wpływ na hormony płciowe

Istnieją różnice w rytmach dobowych między płciami. Rytm dobowy melatoniny i zmian temperatury ciała u kobiet jest „nastawiony” na wcześniejszą godzinę niż u mężczyzn, nawet jeśli kobiety i mężczyźni utrzymują te same pory snu oraz godziny pobudki. W szeroko zakrojonych badaniach zauważono, że kobiety dużo częściej budzą się wcześniej i wykazują większą preferencję do porannych zajęć. Mechanizm tych różnic nie został jeszcze wyjaśniony. Obserwowano też podobne różnice płciowe w rytmach u zwierząt. Częściowo może to wyjaśniać większą zapadalność na czynnościowe schorzenia jelit u kobiet niż u mężczyzn. U kobiet obserwuje się również niższą czujność nocną, co sugeruje fizjologiczną podstawę większej podatności kobiet na nieprzystosowanie do pracy na nocnej zmianie.

Zauważono też, że synteza melatoniny zachodzi w jajnikach, oocytach i łożysku. Jajniki posiadają też receptory charakterystyczne dla tego związku. Jednak implikacje tych faktów nie są jeszcze w pełni zbadane i zrozumiałe.

Melatonina a zespół jelita drażliwego (IBS)

Niektóre badania sugerują możliwą rolę melatoniny w patofizjologii zespołu jelita drażliwego (IBS). W kilku badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z IBS podając melatoninę, osiągnięto złagodzenie objawów, takich jak ból brzucha, wzdęcie brzucha i nieprawidłowe odczucie wypróżniania. Uznano, że może ona wywierać pozytywny wpływ, działając bezpośrednio na układ nerwowy, wzmacniając układ odpornościowy lub działając antagonistycznie do procesów, za które odpowiedzialna jest serotonina lub kortykoidy.

Zobacz także: Zespół jelita drażliwego (IBS) – przewodnik postępowania, w tym dieta i probiotykoterapia

Melatonina i choroby zapalne jelit

Działanie przeciwzapalne melatoniny na jelita wykazywano głównie w modelu zwierzęcym. Do tej pory nie przeprowadzono badań klinicznych na ludziach. Opisano jednak pojedyncze przypadki samodzielnego zażywania tego związku przez pacjentów z chorobami zapalnymi jelit.

Opisano przypadek pacjenta chorującego na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG), który sam zaaplikował sobie melatoninę ze względu na jet lag podczas podróży. Zauważył on wycofanie się objawów choroby. W związku z tym, będąc w fazie częstych nawrotów, zaczął zażywać 3 mg melatoniny na dobę i uzyskał remisję. Niestety objawy choroby powróciły tydzień po odstawieniu tabletek.

Z kolei inne przypadki wykazały nasilenie przez melatoninę objawów związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Pacjent z WZJG zdecydował się na przyjmowanie 3 mg melatoniny przed snem. Dwa miesiące później zaczął odczuwać objawy czynnego WZJG, w tym krwawą biegunkę śluzową. Kontynuował przyjmowanie hormonu, przyjmując również kortykosteroidy doustnie i doodbytniczo. Ponieważ objawy nie ustąpiły, pacjent trafił do szpitala i zaprzestał przyjmowania melatoniny. 48 godzin później nastąpiła całkowita remisja objawów WZJG. Inna pacjentka z chorobą Leśniowskiego-Crohna zdecydowała się na przyjmowanie 3 mg związku w formie kapsułek przed snem. Cztery dni później zaczęła odczuwać objawy aktywnej choroby, takie jak biegunka i skurcze brzucha. Przestała przyjmować hormon, a 24 godziny później nastąpiła całkowita remisja objawów. 

Jaki z tego płynie wniosek? W obliczu tak niepewnych wyników dotyczących wpływu melatoniny na choroby zapalne jelit należy przeprowadzić badania kliniczne w celu oceny jej możliwego korzystnego lub szkodliwego wpływu na pacjentów.

Melatonina a nowotwór jelita grubego

Zauważono, że u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy kilkukrotnie wzrasta poziom melatoniny w błonie śluzowej i podśluzówkowej jelita grubego. Nie wiadomo jednak, jaką przyjąć interpretację tego zjawiska: czy wzrost poziomu jest następstwem raka i ma za zadanie ochronę oraz naprawę uszkodzeń, czy jest jednym z czynników przyczyniających się do rozwoju nowotworu.

Badania in vitro w tym zakresie są obiecujące. Zauważono działanie zmniejszające stres oksydacyjny i zmniejszające wytwarzanie tlenku azotu przez hodowane komórki oraz działanie przeciwzapalne. Wydaje się, że receptory dla melatoniny, zarówno te w błonie komórki, jak i w jej jądrze mogą być zaangażowane w procesy onkostatyczne (hamowanie wzrostu guza). Aktywacja limfocytów i makrofagów przez ten związek może być jednym z mechanizmów, dzięki którym melatonina jako środek immunonadzorujący zapobiega rozwojowi nowotworu. 

W badaniach klinicznych wykazano, że melatonina ma działanie cytoochronne, co może zwiększać skuteczność chemioterapii i poprawiać przeżywalność w chorobie. Różne badania kliniczne wskazywały korzyści z jej podawania w zmniejszaniu skutków ubocznych chemioterapii i radioterapii. W niektórych przypadkach podawanie tego związku w większych dawkach razem ze środkiem chemioterapeutycznym zwiększało efekt leczniczy, zmniejszając toksyczność leczenia. Melatonina nie wywierała jednak żadnego ochronnego wpływu na wywołaną napromienianiem limfocytopenię u pacjentów z rakiem jelita grubego.

Nie przeprowadzono w tym obszarze zbyt wielu badań, a te dostępne nie są wystarczająco jakościowe. Z tego względu trudno na ich podstawie sformułować wiążące wnioski. W tej chwili są to tylko obserwacje – potrzeba większej ilości badań klinicznych, aby ustalić potencjalną rolę melatoniny w leczeniu raka.

Przeciwwskazania i działania niepożądane

Nie ma wielu znanych przeciwwskazań dotyczących stosowania melatoniny, choć ze względu na jej wpływ na układ odpornościowy zalecana jest ostrożność u osób z chorobami autoimmunologicznymi. Stosowanie leku u dzieci z zaburzeniami snu powinno być skonsultowane z lekarzem. Z uwagi na brak badań nie zaleca się stosowania melatoniny u kobiet w ciąży i matek karmiących.

Objawy niepożądane zgłaszane były niezbyt często. Między innymi były to: drażliwość, niepokój, nerwowość, bezsenność, nietypowe sny, migrena, pobudzenie psychoruchowe, zawroty głowy, senność, bóle brzucha i zaparcia. Pojawiały się też suchość w ustach, hiperbilirubinemia, nadmierne pocenie się, astenia czy zwiększenie masy ciała.

Podsumowanie

Zaobserwowanie, że prawidłowo działający centralny zegar dobowy ma wpływ na komórki na „peryferiach” organizmu. Nie oznacza to jednak, że wiemy, w jaki sposób dokładnie odbywa się ten proces. Obserwujemy zmiany chorobowe przy zaburzeniach rytmu dobowego, ale nie znamy pełnego obrazu mechanizmów, które są za nie odpowiedzialne.

Istotną rolę w tym procesie odgrywa również melatonina, która nazywana jest hormonem snu. Jej niedobór lub długotrwały spadek prowadzi do zaburzeń w wielu obszarach. Są to nie tylko problemy z zasypianiem, prowadzące do poważniejszych zaburzeń rytmu snu i czuwania, ale także zaburzenia hormonalne. To również osłabiona odporność czy uciążliwe dolegliwości ze strony układu pokarmowego. Obecnie prowadzone są badania nad jej wpływem na organizm człowieka, w tym także na układ pokarmowy. Potrzeba jednak większej ilości badań klinicznych, które potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii w różnego rodzaju schorzeniach.

Bibliografia

1. R.J. Reiter, S. Rosales-Corral, A. Coto-Montes, J.A. Boga, D.-X. Tan, J.M. Davis, P.C. Konturek, S.J. Konturek, T. Brzozowski; „The photoperiod, circadian regulation and chronodisruption: the requisite interplay between the suprachiasmatic nuclei and the pineal and gut melatonin” 2011
2. Chun-Qiu Chen, Jakub Fichna, Mohammad Bashashati, Yong-Yu Li, Martin Storr; „Distribution, function and physiological role of melatonin in the lower gut” 2011
3. Jie Yin, Yuying Li, Hui Han, Shuai Chen, Jing Gao, Gang Liu. , Xin Wu, Jinping Deng, Quifang Yu, Xingguo Huang, Rejun Fang, Tiejun Li, Russel J. Reiter, Dong Zhang, Congrui Zhu, Guoqiang Zhu, Wenkai Ren, Yulong Yin; „Melatonin reprogramming of gut microbiota improves lipid dysmetabolism in high-fat-diet-fed mice” 2018
4. Jiffin K. Paulose, John M. Wright, Akruti G Patel, Vincent M. Cassone „Human Gut Bacteria Are Sensitive to Melatonin and Express Endogenous Circadian Rhythmicity”2016
5. Lemola S., Perkinson-Gloor N., Brand S., Dewald-Kaufmann J. F., Grob A. „Adolescents’ electronic media use at night, sleep disturbance, and depressive symptoms in the smartphone age.” 2015
6. Duncanson K., Burns G., Pryor J., Keely S., Talley N. J. „Mechanisms of food-induced symptom induction and dietary management in functional dyspepsia” 2021
7. Dawes C. „Circadian rhythms in human salivary flow rate and composition” 1972
8. Moore J. G., Halberg F. „Circadian rhythm of gastric acid secretion in men with active duodenal ulcer” 1986
9. Stevenson N. R., Sitren H. S., Furuya S. „Circadian rhythmicity in several small intestinal functions is independent of use of the intestine” 1980
10. Grammaticos P. C., Doumas A., Koliakos G. (2015). Morning and night gastric emptying half-time differed more than 220% in two young healthy adults 
11. Chitkara D. K., Fortunato C., Nurko S. (2004). Prolonged monitoring of esophageal motor function in healthy children. 
12. Goo R. H., Moore J. G., Greenberg E., Alazraki N. P. (1987). Circadian variation in gastric emptying of meals in humans.
13. Sophie Fowler, Emily C. Hoedt, Nicholas J. Talley, Simon Keely, Grace L. Burns „Circadian Rhythms and Melatonin Metabolism in Patients With Disorders of Gut-Brain Interactions” 2022
14. Young Sook Park, Soo Hyung Kim, Jong Won Park, Younglim Kho. , Pu Rum Seok, Jae-Ho Shin, Yoon Ji Choi, Jin-Hyun Jun, Hee Chan Jung, Eun Kyung Kim; „Melatonin in the colon modulates intestinal microbiota in response to stress and sleep deprivation” 2020
15. Penfei Xu, Jialin Wang, Fan Hong, Sheng Wang, Xi Jin, Tingtong Xue, Li Jia, Yonggong Zhai; „Melatonin prevents obesity through modulation of gut microbiota in mice” 2017
16. Dan Zhu, Yong Ma, Sujuan Ding, Hongmei Jiang, Jun Fang; „Effects of Melatonin on Intestinal Microbiota and Oxidative Stress in Colitis Mice” 2018.