Jak powinna wyglądać prawidłowa diagnostyka chorób wątroby?

Wątroba jest szczególnie ważnym gruczołem odpowiedzialnym za procesy metaboliczne (w tym procesy detoksykacji), syntetyczne, magazynowe, termoregulacyjne i krwiotwórcze. W związku z tak licznymi funkcjami niekiedy bywa bardzo obciążona. Dlatego tak ważna jest dbałość o ten narząd z uwzględnieniem regularnych badań laboratoryjnych. Jak zatem powinna wyglądać prawidłowa diagnostyka chorób wątroby?

Funkcje wątroby

Jak wspomniałam na wstępnie wątroba pełni liczne funkcje w ludzkim organizmie. Przede wszystkim jest odpowiedzialna za procesy detoksykacji i jest gruczołem wydzielajączym. Odpowiada więc nie tyko za produkcję żółci, ale także za pochłanianie i neutralizowanie toksyn. 

Wśród najważniejszych funkcji wątroby można wymienić:

1. syntezę czynników krzepnięcia krwi;
2. wytwarzanie i wydzielanie żółci (wątroba zdrowego dorosłego człowieka wydziela około 1,5l żółci na dobę. Dzięki niej możliwe jest wchłanianie tłuszczów, gdyż to dzięki żółci dochodzi do emulgacji tłuszczy przyjętych wraz z pożywieniem);
3. syntezę i magazynowanie białek, np. albuminy, protrombiny, fibrynogenu;
4. syntezę heparyny, cholesterolu, trójglicerydów, różnorodnych enzymów, IGF-1 czy angiotensynogenu;
5. odpowiada za procesy metaboliczne, m. in.: przekształcanie puryn w kwas moczowy; węglowodanów złożonych w łatwo przyswajalną dla organizmu glukozę, (nadmiar w glikogen lub tłuszcze – oba te składniki są magazynowane i stanowią rezerwuar energetyczny), aminokwasy przekształca w glukozę na drodze glukoneogenezy;
6. odpowiada za degradację „zużytych” erytrocytów;
7. stanowi rezerwuar żelaza, witamin A, D, K, B12, C;
8. filtruje krew neutralizując toksyny/ksenobiotyki, m. in. alkohol, leki, amoniak;
9. buforuje poziom glukozy we krwi;
10. pełni funkcje termoregulujące (krew wypływająca z wątroby podlega podgrzaniu o 1 °C);
11. zachowuje w organizmie substancje nadające się do ponownego wykorzystania, zaś zbędne wydala;
12. u płodu pełni funkcję krwiotwórczą (erytrocyty).

Po co badać wątrobę?

Zasadniczym celem diagnostyki laboratoryjnej chorób wątroby jest rozpoznanie jej uszkodzenia lub niewydolności oraz oszacowanie stopnia nasilenia powstałych niekorzystnych zmian. 

Niestety prawda jest taka, że jedynie w niektórych schorzeniach wątroby możliwe jest wdrożenie algorytmów diagnostycznych z dokładnym określeniem krok po kroku jakie badanie należy wykonać. W uszkodzeniach wątroby brak jest pojedynczego testu potwierdzającego z wysoką czułością konkretne i jednoznaczne rozpoznanie. Zazwyczaj rozpoznanie jest wynikiem zastosowania kilku testów. Dla przykładu oznaczenie ALT wykazuje 81% czułości, natomiast oznaczenie ALT, GGT, ChE oraz ALP daje nam już czułość na poziomie 97%. 

Niestety, zła dieta, nieustanne narażenie na liczne bodźce stresowe, oddychanie zanieczyszczonym powietrzem – to wszystko trafia do wątroby, której zadaniem jest odtruwanie organizmu. Bardzo często dochodzi do uszkodzeń wątroby. Począwszy od stanów łagodnych, a skończywszy na nowotworach. Dlatego tak ważna jest regularna diagnostyka i profilaktyka chorób wątroby.

Wyróżnia się 5 głównych mechanizmów uszkodzenia komórek wątroby: 

1. zapalny, będący następstwem wirusowego zapalenia wątroby (WZW) lub o charakterze autoimmunologicznym; 
2. toksyczny (np. alkohol, leki, aflatoksyny, amantadyna); 
3. metaboliczny (np. hemochromatoza, choroba Wilsona, cukrzyca); 
4. krążeniowy;
5. cholestatyczny. 

Nierzadko obserwuje się współistnienie powyższych mechanizmów, co znacząco utrudnia diagnostykę chorób wątroby.

Pocieszającym jest fakt, iż wątroba wykazuje duże zdolności regeneracyjne. W dzisiejszych czasach relatywnie często dokonuje się zabiegów usunięcia jednego z płatów wątroby, np. jako materiału do przeszczepu. Co istotne, bardzo często usunięty płat wątroby w pewnym stopniu jest w stanie się zregenerować.

Pamietajmy jednak, że duże i często pojawiające się uszkodzenia (np. związane z alkoholem, ksenobiotykami czy wirusami) mogą prowadzić do zaburzeń procesów regeneracji wynikiem czego są zwłóknienia, zaburzenie architektury wątroby a w konsekwencji utrata funkcji.  

Markery funkcji wątroby

Wśród najważniejszych i podstawowych markerów stanu wątroby znajdują się:

• Aminotransferaza alaninowa (ALT)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)
• Fosfataza zasadowa (APL)
• Albuminy i białko całkowite
• Bilirubina (w tym bilirubina sprzężona i bilirubina niesprzężona)

Oprócz tego często zleca się badania dodatkowe, takie jak:

• Gamma-glutamylotransferaza (GGT, GGTP)
• Dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• Czas protrombinowy (wskaźnik protrombinowy – INR)
• Stężenie lipidów
• Cholinoesteraza (ChE)
• Alfafetoproteina (AFP)
• Badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby
• Stężenia żelaza i miedzi
• Markery nowotworowe

Mnogość badań wątroby

W odróżnieniu od chorób trzustki, w przypadku wątroby znanych jest bardzo wiele oznaczeń. Spośród ponad 1000 znanych enzymów będących składnikami komórki wątrobowej (hepatocyta), wartość diagnostyczną ma około 50, z czego w praktyce, w podstawowej diagnostyce wykorzystuje się około 10. 

Integralność komórek wątrobowych

Diagnostykę rozpoczyna się zazwyczaj od oceny integralności hepatocytów. Wykorzystywane są enzymy wskaźnikowe obejmujące aminotransferazy: asparaginianową i alaninową (ALT i AST), LDH, GGT i dehydrognazę glutaminową (GDH). Wspomniane aminotransferazy są podstawowymi wskaźnikami uszkodzenia wątroby. Niemniej jednak ALT i AST nie są wątrobowo swoistymi markerami. Oznacza to, że ich zwiększone aktywności nie zawsze muszą być związane z zaburzeniami funkcji wątroby. 

Czułym wskaźnikiem uszkodzenia komórek wątrobowych jest także oznaczenie GGT (γ-Glutamylotranspeptydazy). Jego zwiększona aktywność jest obserwowana przy nasilonych procesach detoksykacji po przyjęciu ksenobiotyków, głównie alkoholu etylowego i niektórych leków. GGT jest także bardzo czułym markerem abstynencji od alkoholu u alkoholików. Parametr ten wzrośnie także u osób ze stłuszczoną wątrobą w przypadku współwystępującej cukrzycy i u palaczy. 

Uzupełnieniem wspomnianych oznaczeń z wykorzystaniem enzymów wskaźnikowych jest badanie poziomu stężenia żelaza i ferrytyny.

Diagnostyka zaburzeń funkcji wydalniczej

Wśród całej grupy oznaczeń związanych z funkcją wydalniczą wątroby najczęściej wykonywanym oznaczeniem jest ALP (aktywność enzymu fosfatazy zasadowej), w tym przypadku najbardziej specyficzny parametr. Dochodzi do jego podniesienia aktywności w przypadku zaburzeń funkcjonowania dróg żółciowych. Jednak izolowany wzrost jedynie ALP może być spowodowany innymi schorzeniami, np. związanymi z układem kostnym czy nerkami.

Warto także mieć na uwadze, że ALP nie nadaje się do oceny funkcji wątroby u kobiet w III trymestrze ciąży, gdyż jego aktywność naturalnie wzrasta u kobiet ciężarnych.

W przypadku chorób cholestatycznych komplementarnie do ALP wykonuje się oznaczenia:

• GGT
• 5’-nukleotydazy
• Aminopeptydazy leucynowej
• Bilirubiny
• Kwasów i barwników żółciowych.

Nie sposób nie pochylić się w tym miejscu nad bilirubiną. Warto wiedzieć, że wyróżnia się tak naprawdę aż 4 frakcje bilirubiny: nierozpuszczalną, dwie frakcje bilirubiny bezpośredniej rozpuszczalnej w wodzie i bilirubinę delta.

Wzrost stężenia bilirubiny powyżej 1,8 mg/dl (31 mikromol/l) wywołuje żółte zabarwienie twardówek, natomiast stężenia powyżej 2,5mg/dl (42 mikromol/l) stanowią podstawę do rozpoznania żółtaczki. Ponadto samo stężenie bilirubiny ma także bardzo duże znaczenie prognostyczne, np. w przypadku alkoholowego zapalenia wątroby, marskości żółciowej czy mechanicznej niedrożności dróg żółciowych. W przypadku problemów z drogami żółciowymi bardzo istotny jest także poziom urobilinogenu. 

Oprócz tego na podstawie wyników wcześniej wspomnianych badań prognozuje się poziomy uszkodzenia wątroby:

Wskaźnik DeRitis’a będący stosunkiem ALT/AST

• Wynik poniżej 1 sugeruje zapalne uszkodzenie wątroby
• Powyżej 1 – martwicze uszkodzenie wątroby
• Wynik powyżej 2 sugeruje ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby

Wskaźnik będący stosunkiem GGT/AST

• Wartości poniżej 1 sugerują ostre wirusowe zapalenie wątroby
• Wartości poniżej 2 sugerują toksyczne zapalenie wątroby
• Wartości pomiędzy 2-3 sugerują ostre alkoholowe zapalenie wątroby, marskość
• Wartości powyżej 6 wskazują na alkoholową marskość, ostrą cholestazę
• Wartości powyżej 12 sugerują nowotwór

Wskaźnik LDH/AST

• Wartości poniżej 12 sugerują żółtaczkę z uszkodzeniem wątroby
• Warości powyżej 12 sugerują żółtaczkę hemolityczną

Diagnostyka zaburzeń zdolności syntetycznej wątroby

Ta diagnostyka opiera się w dużej mierze na oznaczeniach aktywności cholinoesterazy (CHE). Charakterystyczna redukcja aktywności tego enzymu jest obserwowana w ostrym martwiczym uszkodzeniu wątroby, poalkoholowych uszkodzeniach czy przy nowotworze wątroby. 

Jak wspomniałam na wstępie, wątroba jest odpowiedzialna także za syntezę czynników krzepnięcia. W związku z tym, chcąc ocenić jej dysfunkcje syntetyczne, poleca się wykonanie oznaczeń związanych z hemostazą, czyli np. INR. 

Odrębną grupę schorzeń stanowią choroby metaboliczne i autoimmunologiczne. Diagnostyka tego typu chorób jest zazwyczaj prowadzona przez specjalistów. Często opiera się na oznaczeniu przeciwciał ANA, ASMA, LKM, SLA oraz ogólnego poziomu IgG. 

Bardzo częstymi schorzeniami są także wirusowe zapalenia wątroby. Współczesna diagnostyka tego typu chorób opiera się na rozpoznaniu zakażenia, kwalifikacji do terapii oraz monitorowaniu leczenia. Każdorazowo jednak potwierdzenie rozpoznania w badaniach laboratoryjnych musi być skorelowane z obrazem klinicznym. 

Wirusowe Zapalenie Wątroby A (WZW A, HAV)

Czynnikiem etiologicznym HAV jest wirus RNA z rodziny Picornaviridae. Jedynym rezerwuarem HAV jest człowiek. Do zakażenia dochodzi najczęściej drogą pokarmową, poprzez spożycie żywności i wody zanieczyszczonej kałem chorego. Obecnie w Polsce każdego roku odnotowuje się jedynie około 100 przypadków zakażeń HAV. Wirusowe zapalenie wątroby typu A nie przechodzi w postać przewlekłą. W tym przypadku wykonuje się oznaczenie przeciwciał anty-HAV w klasie IgG.

Wirusowe Zapalenie Wątroby B (WZW B)

Człowiek jest jedynym rezerwuarem zakażeń HBV, należącego do rodziny Hepadnaviridae. Do zakażenia dochodzi przez kontakt z krwią, okołoporodowo i drogą płciową. Większość Polaków jest zaszczepiona. Jednak warto pamiętać, iż po 10 latach od ostatniego szczepienia każdorazowo powinno się wykonywać oznaczenie poziomu przeciwciał przeciwko HBV, a w przypadku niskiego miana powinno się doszczepić! Jest to szczególnie istotne w przypadku osób o dużym narażeniu.

Diagnostyka WZW B obejmuje szereg oznaczeń: HBsAg, anty-HBc IgM, anty-HBc total (IgM, IgG), anty-HBs, HBeAg, anty-HBeAg, HBV DNA (metoda PCR). 

Antygen powierzchniowy (HBsAg) jest rutynowo wykorzystywany w diagnostyce HBV i badaniach przesiewowych, na przykład u kobiet w ciąży. Wykrywany jest, jako pierwszy marker, już w 4–12 tygodniu zakażenia. Jego obecność o 1–3 tygodnie poprzedza zaburzenia biochemiczne. Utrzymuje się przez cały okres trwania fazy ostrej WZW, może być obecny również w fazie przewlekłej. Obecne bardzo czułe testy wykrywają HBsAg w ilości poniżej 1,0 ng/ml i są skuteczne w badaniach przesiewowych dawców krwi.

W ostrym WZW B przeciwciała przeciwko HBsAg (anty-HBs) pojawiają się w surowicy 4–6 miesięcy po zakażeniu, gdy zahamowana zostaje replikacja HBV i zanika HBsAg. Utrzymują się one w surowicy przez wiele lat. Między zanikiem HBsAg a pojawieniem się anty-HBs może dochodzić do tak zwanego okna serologicznego.

HBeAg jest podjednostką antygenu rdzeniowego. Pojawia się w ciągu tygodnia po HBsAg i w ostrym WZW utrzymuje się przez 3–9 tygodni. Jego obecność wskazuje na wysoką replikację HBV, a tym samym wysoką zakaźność chorego. Przeciwciała przeciwko HBeAg (anty- -HBe) pojawiają się bezpośrednio po zaniku HBeAg i pozostają wykrywalne przez kilka lat po serokonwersji. Świadczą one o dobrym rokowaniu i sugerują znacznie niższy potencjał zakażania innych ludzi. 

Wirusowe Zapalenie Wątroby C (WZW C)

Wyróżnia się 6 głównych genotypów, które różnią się między innymi wrażliwością na leki. Ponad 80% przypadków zakażeń HCV przechodzi w postać przewlekłą. Oprócz tego HCV cechuje się zdolnością do licznych mutacji, co między innymi stanowi przyczynę częstych niepowodzeń leczenia i braku szczepionki.

W przypadku podejrzenia zakażenia HCV podstawowym badaniem jest oznaczenie przeciwciał anty-HCV.

Pozostałe choroby wątroby i ich diagnostyka

Poza wskazanymi wcześniej chorobami należy pamiętać o nowotworach wątroby (rak wątrobowokomórkowy), przerzutach do wątroby, poalkoholowych i polekowych uszkodzeniach wątroby, żółtaczce, marskość wątroby, stłuszczeniu wątroby, ostrej i przewlekłej niewydolności wątroby, chorobie Willsona, zespole Gilberta, zespole Crigera-Najjara, zespole Dublina-Jonsona czy zespole Rotora. Nie sposób opisywać w tym miejscu wszystkich możliwych chorób, w związku z tym skupmy się na samych oznaczeniach laboratoryjnych, a szczególnie na tym co warto oznaczyć w pierwszej kolejności.

Aminotransferaza alaninowa (ALT) – wartości referencyjne: 5 do 40 U/I

ALT jest enzymem wewnątrzkomórkowym zaangażowanym w przemiany białek. Znajdziemy go nie tylko w komórkach wątroby, ale także, nieco rzadziej, w komórkach mięśnia sercowego, mięśniach szkieletowych oraz nerkach. Jak wspomniałam wcześniej, oznaczenie aktywności tego enzymu pozwala na rozpoznawanie, różnicowanie i ocenę ciężkości chorób wątroby.

Najczęstszą przyczyną wzrostu aktywności ALT we krwi są ostre choroby zapalne wątroby, natomiast najwyższy wzrost obserwowany jest w przypadku toksycznego lub niedokrwiennego uszkodzenia tego narządu.

Krew do badania najlepiej pobierać rano na czczo. Tym nie mniej posiłek nie powinien znacząco wpływać na wynik. 

W ostrym zapaleniu wątroby wartość ALT przekraczają zazwyczaj wartości 300U/l, natomiast w przewlekłym zapaleniu dochodzi do około 4-krotnego wzrostu aktywności tego enzymu we krwi. W sytuacji toksycznego czy niedokrwiennego uszkodzenia wątroby aktywność ALT może przekroczyć nawet 100-krotnie granicę wartości referencyjnych.  

Aminotransferaza asparaginianowa (AST) – wartości referencyjne: 5 – 40 U/l

Jest enzymem wewnątrzkomórkowym, którego najwyższe stężenia występują w mięśniu sercowym, wątrobie, mięśniach szkieletowych, nerkach i erytrocytach. Warto zawsze brać pod uwagę fakt, iż podwyższona aktywność tego enzymu występuje także w zawale mięśnia sercowego oraz w chorobach mięśni szkieletowych. 

Parametr ten jest oznaczany zazwyczaj razem z AST a wzrost jego aktywności towarzyszy ostrym i przewlekłym uszkodzeniom wątroby.

γ-Glutamylotranspeptydaza (GGP, GGTP) – wartości referencyjne: kobiety – <35 U/l; mężczyźni -<40 U/l

Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) jest enzymem błonowym obecnym w różnych tkankach i narządach (np. jelicie, nerkach, wątrobie, nabłonku dróg żółciowych, trzustce, mózgu, ślinie szpiku kostnym). GGT obecna we krwi ma pochodzenie głównie wątrobowe a jej oznaczenie należy do najczulszych testów wątrobowych.

Parametr ten jest bardzo charakterystyczny dla alkoholowej choroby wątroby (w przypadku uszkodzenia alkoholowego stosunek GGT/AST jest większy niż 6). GGT jest wykorzytsywana także w diagnostyce cholestazy wewnątrzwątrobowej lub zewnątrzwątrobowej (stan, w którym dochodzi do mechanicznego zatrzymania odpływu żółci wewnątrz wątroby lub w drogach żółciowych poza wątrobą). Warto brać także pod uwagę, iż niekiedy w przypadku nowotworu GGT jest jedynym parametrem odbiegającym od normy.

Bilirubina

Bilirubina jest to żółtopomarańczowy barwnik powstały w wyniku rozkładu hemu (składowej hemoglobiny w wątrobie i śledzionie). Z wątroby bilirubina wydzielana jest do krwi, gdzie wiąże się z białkiem osoczowym albuminą (powstaje bilirubina pośrednia/niesprzężona). W tej postaci jest wychwytywana przez komórki wątrobowe, gdzie zachodzi reakcja przyłączenia kwasu glukuronowego, dzięki czemu staje się ona rozpuszczalna w wodzie (powstaje bilirubina bezpośrednia/sprzężona). Z wątroby bilirubina sprzężona wydzielana jest do dróg żółciowych, którymi żółć uchodzi do dwunastnicy. To właśnie bilirubina nadaje brązowy kolor kałowi oraz żółty kolor moczowi. 

Przyczynami zwiększonego stężenia bilirubiny mogą być:

1. choroby dróg żółciowych (dochodzi do zablokowania odpływu żółci z wątroby, czyli cholestazy): kamica przewodowa zapalenie dróg żółciowych, nowotwory dróg żółciowych, rak głowy trzustki;
2. hemoliza wewnątrznaczyniowa (rozpad erytrocytów pod wpływem różnych czynników, np.  toksyn bakteryjnych czy konfliktu serologicznego). Może być również spowodowany nieprawidłową budową erytrocytów;
3. choroby wątroby (niewydolna wątroba nie jest w stanie sprzęgać kwasu glukuronowego z bilirubiną i wydalać jej z żółcią): marskość, wirusowe zapalenie wątroby, toksyczne uszkodzenie miąższu, nowotwór wątroby, hiperbilirubinemie wrodzone;
4. ciąża (żółtaczka ciężarnych wynika z zachodzących zmian hormonalnych w organizmie ciężarnej);
5. okres noworodkowy, kiedy dochodzi żółtaczki noworodków wynikającej z niedojrzałości enzymatycznej wątroby noworodka.

Fosfataza alkaliczna (ALP) – wartości referencyjne <270 U/l

Fosfataza alkaliczna należy do gupy enzymów występujących w większości komórek ludzkiego organizmu. Znajdziemy ją głównie w wątrobie, drogach żółciowych, jelitach, nerkach, kościach i łożysku (wyróżnia się kilka frakcji ALP). Ponad 80% fosfatazy alkalicznej oznaczanej w surowicy pochodzi z kości i wątroby. ALP jest wydalana z wątroby wraz z żółcią do dwunastnicy, stąd jeśli w organizmie występują problemy z wydzielaniem żółci, wówczas poziom fosfatazy wzrasta.

Najczęstsze przyczyny zmienionych wartości ALP to:

1. marskość żółciowa o charakterze pierwotnym,
2. stwardniające zapalenie dróg żółciowych (pierwotne),
3. zapalenie oraz marskość wątroby,
4. zmiany na skutek przyjmowania niektórych leków,
5. nawracającą cholestaza o łagodnym przebiegu,
6. nowotwory

Diagnostyka chorób wątroby. Podsumowanie

Podsumowując, diagnostyka chorób wątroby to bardzo złożony proces. Wśród najpowszechniejszych i najczęściej oznaczanych parametrów należy pamiętać o ALT, AST, GGT, bilirubinie, albuminie. Serdecznie polecam przynajmniej raz w roku wykonać wspomniane oznaczenia. Każdy nieprawidłowy wynik należy skonsultować z lekarzem. 

Wątroba jako nasz podstawowy organ detoksykujący codziennie jest narażona na działanie czynników uszkadzających, stąd tak ważne jest dbanie o nią i regularna diagnostyka. Pamiętajmy, że sporo chorób wątrobowych nie daje żadnych objawów, dopiero odpowiednie badania stwarzają szansę na rozpoznanie toczącej się choroby. Ponadto pamiętajmy także o ryzyku chorób nowotworowych. Podobnie jak w przypadku schorzeń trzustki, tak i przy wątrobie odpowiednio szybko wykryty nowotwór może być całkowicie wyleczony. Dlatego dbajmy o siebie i swoją wątrobę nie zapominając o profilaktyce i corocznej diagnostyce.

Bibliografia:

1. GIBONEY, Paul T. Mildly elevated liver transaminase levels in the asymptomatic patient. American family physician, 2005, 71.6: 1105-1110.
2. Polański J.A. (red). Hepatologia: kompendium. Medical Tribune Group, Warszawa 2004.
3. ROSMAN, Alan S.; LIEBER, Charles S. Diagnostic utility of laboratory tests in alcoholic liver disease. Clinical chemistry, 1994, 40.8: 1641-1651.
4. CHOPRA, Sanjiv; GRIFFIN, Patrick H. Laboratory tests and diagnostic procedures in evaluation of liver disease. The American journal of medicine, 1985, 79.2: 221-230.
5. XIAO, Guangqin, et al. Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a meta‐analysis. Hepatology, 2017, 66.5: 1486-1501.
6. Dembińska-Kieć A., Naskalski J. Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej: podręcznik dla studentów medycyny. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2017.
7. XIAO, Guangqin, et al. Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a meta‐analysis. Hepatology, 2017, 66.5: 1486-1501.
8. Styczyński J., Kruszewska N., Wysocki M. Przegląd systematyczny i meta-analiza epidemiologii, profilaktyki i terapii zakażeń wirusami zapalenia wątroby typu B i C w polskich ośrodkach onkologii dziecięcej. Med. Wieku Rozwoj. 2008; 12: 1056–1061
9. Forner A., Reig M., Bruix J. Treatment algorithm and loco-regional therapies for hepatocellular carcinoma. EASL Postgraduated Course Liver Tumours. Copenhagen, 2009; 32–35.