Czym są prokinetyki i jaki mają wpływ na procesy trawienia?

Układ pokarmowy człowieka jest zaprojektowany w taki sposób, aby spożywane przez nas pokarmy były jak najlepiej przetransportowane, strawione i wykorzystane przez organizm. Będąc zdrowymi, często nie zdajemy sobie sprawy z jego stałej i rytmicznej pracy. Dopiero dolegliwości żołądkowe i jelitowe mogą uświadomić nam, jak bardzo niezbędny zdrowiu jest ten niczym niezaburzony rytm skurczów i rozkurczów. Kiedy rytm ten zostaje zakłócony, wtedy jednym ze sposobów ulżenia chorym jest zastosowanie syntetycznych leków z grupy prokinetyków. Przyjrzyjmy się, jak one działają i jakie są między nimi różnice. Alternatywą dla tych leków mogą być także surowce ziołowe, których prokinetyczne działanie także opisujemy poniżej. 

Neuroprzekaźniki warunkujące prawidłową pracę przewodu pokarmowego

Aby układ pokarmowy pracował prawidłowo, jego ściany zbudowane z mięśni gładkich muszą ulegać rytmicznym, zaplanowanym przez organizm skurczom i rozkurczom. Pieczę nad jego pracą sprawują skomplikowane mechanizmy neurohumoralne, które działają przez neuroprzekaźniki, między innymi takie jak:

• acetylocholina
• serotonina
• dopamina
• motylina
• gastryna
• grelina
• cholecystokinina
• somatostatyna
• neuropeptyd Y
• noradrenalina
• enkefaliny

Przytaczamy nazwy tych neuroprzekaźników nie po to, aby ktoś musiał wyuczyć się ich na pamięć, tylko po to, aby stało się jasne, jak trudno jest wpływać na perystaltykę układu pokarmowego z zewnątrz. 

Powstały jednak różnego rodzaju leki, których zadaniem jest pomóc doraźnie choremu. Niektóre z nich są dosyć bezpieczne, a inne – ze względu na potencjalne skutki uboczne – są stosowane rzadko lub tylko w ostateczności.

Leki prokinetyczne

Zadaniem leków prokinetycznych jest pobudzenie regularnych skurczów mięśniówki układu pokarmowego, co ma doprowadzić do właściwej perystaltyki przełyku, zwiększyć napięcie w dolnym zwieraczu przełyku, przyspieszyć opróżnianie żołądka i skrócić czas przejścia pokarmu przez jelita.

Wskazania do stosowania leków prokinetycznych

Przyjrzymy się lekom dostępnym w Polsce. Najczęstszym wskazaniem do ich stosowania są problemy w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Są to takie schorzenia jak:

1. Pierwotne i wtórne zaburzenia motoryki przełyku – częste u chorych z refluksem, ale także występujące w chorobach układowych np. tkanki łącznej oraz w cukrzycy.
2. Choroba refluksowa – może wyniknąć w przypadku powyższych dysfunkcji, ale także być związana z opóźnionym opróżnianiem żołądka.
3. Dyspepsja czynnościowa, a szczególnie zespół dolegliwości poposiłkowych – mogą być one bowiem związane z opóźnieniem opróżniania żołądka, a często także zaburzoną akomodacją dna żołądka, zaburzeniami kurczliwości części przedodźwiernikowej żołądka i koordynacji odźwiernikowo-dwunastniczej. 
4. Gastropareza, czyli przewlekłe opóźnienie opróżniania żołądka niezwiązane z przeszkodą mechaniczną. Najczęściej nie znajdujemy przyczyny lub jest nią neuropatia w przebiegu cukrzycy, rzadziej stan po operacji lub stosowanych lekach, choroba Parkinsona, twardzina układowa, toczeń, zespoły paranowotworowe, amyloidoza, mastocytoza układowa, niedokrwienie jelit.
5. Zaparcia czynnościowe i zaparcia w IBS.

Dodatkowe wskazania obejmują sytuacje wyjątkowe, między innymi takie jak zastosowanie leku przed gastroskopią u osób z ostrym krwotokiem w górnej części układu pokarmowego (erytromycyna we wlewie dożylnym) lub u pacjentów nietolerujących żywienia dojelitowego.

Leki prokinetyczne dostępne w Polsce

Itopryd

Itopryd to antagonista receptora dopaminowego D2.  Jest także inhibitorem acetylocholinesterazy, czyli enzymu rozkładającego acetylocholinę – przez to wydłuża jej działanie. Jego działanie jest wysoce specyficzne dla górnej części przewodu pokarmowego: działa przeciwwymiotnie, przyspiesza opróżnianie żołądka i pobudza perystaltykę w górnej części przewodu pokarmowego.

Jest to lek stosunkowo bezpieczny, choć trzeba zwrócić uwagę na to, czy pacjent ma prawidłową liczbę białych ciałek krwi i monitorować morfologię. Podwyższa też poziom prolaktyny, więc w razie wystąpienia takich objawów jak mlekotok lub ginekomastia leczenie należy przerwać.

Cyzapryd

Cyzapryd to agonista receptora serotoninowego 5-HT4. Jest on wysoce skuteczny w pobudzaniu perystaltyki, zwłaszcza górnej części przewodu pokarmowego. Pobudza wydzielanie śliny, zwiększa amplitudę perystaltyki przełyku, zwiększa ciśnienie dolnego zwieracza przełyku, poprawia opróżnianie żołądka i pobudza pasaż jelita cienkiego i okrężnicy. 

Niestety charakteryzuje się niebezpiecznymi skutkami ubocznymi, które zaczęły się pojawiać w czasie, gdy stosowano go wśród dużych grup pacjentów. Pojawiły się doniesienia o incydentach sercowych, takich jak palpitacje, tachyarytmia, torsade de pointes (typ wielokształtnego częstoskurczu komorowego), migotanie przedsionków, a nawet nagła śmierć. Okazało się, że może on powodować wydłużenie odstępu QT w pracy serca, zwłaszcza gdy stosowany był z innymi lekami wpływającymi na metabolizm wątrobowy lub mającymi podobny skutek uboczny. W pewnym momencie został nawet wycofany z użycia. W tej chwili wrócił do użytku, ale zalecenie do stosowania obejmuje tylko gastroparezę i to wtedy, gdy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Metoclopramid

Metoclopramid to antagonista receptora dopaminowego D2 oraz agonista receptora serotoninowego 5-HT4. Działa on przeciwwymiotnie (poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy) oraz prokinetycznie. 

W czasie powszechnego stosowania leku okazało się jednak, że jego działania uboczne są częste i niebezpieczne. Są to objawy neurologiczne, takie jak niepokój ruchowy, niezborność ruchowa, drżenie lub sztywność mięśni. Najbardziej niepokojącym objawem była obserwowana nawet u 15% chorych dyskineza późna, czyli mimowolne ruchy mięśni twarzy, języka lub kończyn – często nieodwracalna. Powikłania te okazały się sześciokrotnie częstsze u dzieci. Inne skutki uboczne dotyczą układu hormonalnego – lek powoduje hiperprolaktynemię, a co za tym idzie – ginekomastię i mlekotok. Powszechnie występowały także senność, zmęczenie lub pobudzenie oraz bóle głowy. Z tego też względu niewskazane jest stosowanie leku w dłuższych kuracjach. Zalecany jest tylko doraźnie jako lek przeciwwymiotny w ciężkich przypadkach i można go stosować do 5 dni. 

Erytromycyna

Lek ten jest agonistą receptora motyliny. Jest to antybiotyk makrolidowy, który wykazuje dodatkowo działanie prokinetyczne. Ten efekt prokinetyczny wykorzystuje się w szczególnych przypadkach – jednorazowe podanie wlewu dożylnego z erytromycyny poprawia jakość wykonania endoskopii u chorych z krwawieniem w górnym odcinku układu pokarmowego.

Próby stosowania tego leku w dłuższych kuracjach napotykają problemy związane ze zmniejszeniem odpowiedzi na lek w czasie i narastającą antybiotykoopornością.

Trimebutyna

Lek ten wpływa na receptory opioidowe w jelicie μ, δ i κ, przy czym wpływ na receptory μ i δ przyspiesza perystaltykę, a wpływ na receptory κ ją spowalnia. Wypadkową tych działań powinna być regulacja perystaltyki do normy. Jako lek uznany za bezpieczny ma pozwolenie na używanie go także w leczeniu dzieci.

Inne leki

Istnieją również inhibitory acetylocholinesterazy (np. neostygmina, pirydostygmina), ale są rzadko używane. Dzieje się tak dlatego, że działają głównie na perystaltykę jelita grubego. Stosuje się je więc tylko czasami, np. w ostrej rzekomej niedrożności jelit i pooperacyjnej niedrożności porażennej jelit. 

Fitoterapia w zaburzeniach czynnościowych układu pokarmowego

W wielu kulturach zioła były tradycyjnie pierwszą pomocą w leczeniu różnego rodzaju zaburzeń układu pokarmowego. Część z tych roślin z powodzeniem stosowana jest również w zaburzeniach jego perystaltyki. 

W przypadku surowców ziołowych trudniej jest jednoznacznie opisać ich działanie jako działanie prokinetyków. Zawierają one bowiem zwyczaj różnorodne składniki aktywne, a co za tym idzie – ich stosowanie daje efekt szerszy niż omówione wcześniej wyizolowane leki chemiczne. Często też najlepsze efekty w leczeniu dolegliwości przewodu pokarmowego dają mieszanki złożone z kilku ziół dobrze dobranych pod względem kierunku działania.

Przybliżony podział ziół stosowanych w zaburzeniach perystaltyki i trawienia

Zioła gorzkie 

Zioła gorzkie (amara) zawierają różnorodne związki chemiczne, wspólnie określane jako substancje gorzkie. Stymulują one wydzielanie soku żołądkowego, powodują przekrwienie błony śluzowej żołądka i mogą powodować szybsze jego opróżnianie. Niektóre z nich mają również pozytywny wpływ na wydzielanie żółci. Do ziół gorzkich należy między innymi drapacz lekarski (Cnicus benedictus), bobrek trójlistkowy (Menyanthes trifoliata), goryczka żółta (Gentiana lutea) i cykoria podróżnik (Cichorium intybus).

Zioła aromatyczne

Zioła aromatyczne (Aromatica) zawierają olejki eteryczne, które mogą mieć różnorodne działanie na przewód pokarmowy – rozkurczowe lub stymulujące perystaltykę układu pokarmowego. Zaliczyć do tego typu ziół możemy między innymi kminek zwyczajny (Carum carvi), rumianek pospolity (Matricaria chamomilla), miętę pieprzową (Mentha piperita), melisę lekarską (Melissa officinalis) oraz koper włoski (Foeniculum capillaceum).

Zioła aromatyczno-gorzkie 

Zioła aromatyczno-gorzkie zawierają oba rodzaje ww. związków. Można tu wymienić między innymi krwawnik pospolity (Achillea millefolium), tatarak zwyczajny (Acorus calamus), arcydzięgiel litwor (Angelica archangelica) i bylicę piołun (Artemisia absinthium).

Pozostałe zioła

Następną grupę stanowią rośliny zawierające rozkurczowe alkaloidy,jak np. glistnik jaskółcze ziele (Chelidonium majus).

Niektóre rośliny działające na perystaltykę układu pokarmowego nie zawierają związków, które można podporządkować do ww. charakterystycznych grup, np. działający rozkurczowo hyzop lekarski (Hyssopus officinalis), gorzko-rozkurczowy karczoch zwyczajny (Cynara scolymus), gorzko-śluzowy porost islandzki (Lichen islandicus), ułatwiający opróżnianie żołądka i zwiększający amplitudę i czas trwania skurczów dwunastnicy ubiorek gorzki (Iberis amara) oraz przeciwwymiotny imbir (Zingiber officinalis).

Badania kliniczne preparatów ziołowych

Zioła, o których wspominaliśmy wcześniej, są zazwyczaj stosowane na podstawie długiej tradycji i doświadczenia pokoleń medyków. Jeśli jednak znajdują się fundusze na badania, to można czasem ukazać w próbie klinicznej przydatność danej mieszanki ziołowej w konkretnym schorzeniu. Będziemy się wtedy podpierać medycyną opartą na dowodach. Takie badania to rzadkość, ale czasem można się na nie natknąć.

Przykłady takich badań:

1. Z preparatów ziołowych znanych na naszym rynku badania kliniczne miały krople zawierające połączone ze sobą wyciągi: wyciąg z ziela ubiorka gorzkiego, wyciąg z korzenia arcydzięgla, wyciąg z kwiatu rumianku, wyciąg z owocu kminku, wyciąg z owocu ostropestu, wyciąg z liści melisy, wyciąg z liści mięty pieprzowej, wyciąg z ziela glistnika, wyciąg z korzenia lukrecji. W tym małym badaniu została potwierdzona skuteczność tego leku ziołowego jako prokinetyku. Ponadto mieszanka ta nie była gorsza pod względem efektu leczniczego od leku chemicznego – cyzaprydu. 
2. Ciekawą obserwację poczynili badacze, dodając myszom do żywności owoce morwy białej. Okazało się, że wpływają one na przyspieszenie pasażu jelitowego nawet mocniej niż cyzapryd i metoklopramid. Naukowcy chcieli więc sprawdzić, jak owoce te wpływają na skurcze miogenne i neurogenne w mięśniówce gładkiej jelit u ludzi. Wykonali więc test in vitro, który pokazał, że wyciąg z owoców zwiększył oba rodzaje skurczów. Sugeruje to pozytywny wpływ owoców morwy na zwiększenie ruchliwości jelita krętego i okrężnicy.
3. W latach 2004–2019 opublikowano w Chinach wiele badań nad wpływem ziół używanych w medycynie chińskiej na poprawę objawów związanych z dyspepsją czynnościową. Porównywano siłę ich działania z powszechnie stosowanymi lekami. Podsumowująca te badania metaanaliza wykazała, że obecny na tamtejszym rynku zmodyfikowany wywar Zhi Zhu i wywar Xiao Pi Kuan Wei najsilniej znosiły takie objawy jak pełność poposiłkowa, wczesna sytość, ból i pieczenie w nadbrzuszu. W mieszance Zhi Zhu głównymi składnikami są Aurantii Fructus Immaturus (Zhishi) i Rhizoma Atractylodis Macrocephala (Baizhu), zawierające dwa flawonoidy – naringinę i hesperydynę. Alkaloidy te mogą być przekształcane w organizmie człowieka do naryngeniny i hesperytyny, które mogą łagodzić objawy dyspeptyczne poprzez zwiększenie motoryki przewodu pokarmowego. Głównym składnikiem odwaru In Xiao Pi Kuan Wei jest Radix Bupleuri (Chaihu), zawierający saikosaponinę. Jest to związek o działaniu przeciwdepresyjnym, który może złagodzić objawy dyspeptyczne poprzez zajęcie się zaburzeniem na osi mózg-jelito.
4. W chińskim badaniu przeprowadzonym na 11 pacjentach badacze oceniali wpływ imbiru na motorykę i opróżnianie żołądka, objawy brzuszne oraz hormony wpływające na motorykę. Pacjenci przyjmowali trzy kapsułki zawierające imbir lub placebo. Po godzinie od połknięcia leku podawano im 500 ml zupy o niskiej zawartości składników odżywczych. Co ciekawe, nie wykazano żadnego wpływu imbiru na nudności lub dyskomfort w jamie brzusznej. Stwierdzono jednak, że imbir stymuluje opróżnianie żołądka i skurcze antralne u pacjentów.
5. Inne małe, randomizowane badanie wykazało, że standaryzowany ekstrakt z imbiru i karczocha znacznie wspomaga opróżnianie żołądka u zdrowych ochotników. 11 uczestników spożyło zioła lub kapsułkę placebo, a następnie spożyło taki sam posiłek. Efekt przyspieszenia opróżniania żołądka po preparacie ziołowym był wg badaczy znaczący.
6. W następnej próbie klinicznej poddano szczegółowemu badaniu dostępny w handlu preparat w kapsułkach, zawierający połączenie olejku miętowego i olejku kminkowego. Olejek z mięty pieprzowej ma właściwości antagonisty wapnia, co może powodować rozluźnienie mięśni gładkich. Sprzyja to zwiększonej akomodacji żołądka i działa przeciwskurczowo w jelicie. Podobne działanie zwiotczające mięśnie gładkie odnotowano również w przypadku olejku kminkowego. Badając połączenie tych dwóch olejków, wykazano ich pozytywny wpływ na opróżnianie żołądka i pęcherzyka żółciowego oraz modulowanie nadwrażliwości trzewnej. Analiza większej liczby badań nad tym połączeniem olejków wskazuje, że preparat ten może pomóc pacjentom z dyspepsją czynnościową objawiającą się bólem w nadbrzuszu i dyskomfortem po posiłku. Odnotowano także to, że wykazuje on bezpieczeństwo stosowania podobne do placebo.
7. Ekstrakt z liści karczocha jest tradycyjnie stosowany w leczeniu objawów dyspepsji czynnościowej. Naukowcy zaobserwowali, że ma on działanie hamujące skurcze wywoływane przez acetylocholinę w jelicie krętym zwierząt. Zasugerowali, że to zawarty w karczochu gorzki związek, cynaropikryna, jest odpowiedzialny za efekty działania zioła. Karczoch powoduje zwiększenie przepływu żółci, co prowadzi do działania hepatoprotekcyjnego i obniżającego poziom lipidów. Działa też przeciwutleniająco i przeciwskurczowo. W badaniu klinicznym z udziałem 244 pacjentów z dyspepsją ekstrakt z karczocha wykazał większe złagodzenie objawów i poprawę jakości życia związanej z chorobą w porównaniu z placebo. Pacjenci zgłaszali poprawę objawów już w pierwszym tygodniu terapii. 

Prokinetyki – podsumowanie

W zaburzeniach perystaltyki układu pokarmowego i trawienia od wieków stosowane były różne surowce ziołowe. Warto więc przy problemach tego typu spróbować fitoterapii pod okiem fachowca. Niestety nie ma zbyt wielu badań sprawdzających skuteczność ziół w warunkach klinicznych, dlatego obecnie medycyna akademicka stawia na leki. Jak jednak widać, nie ma ich zbyt wiele, miewają też swoje przeciwwskazania i skutki uboczne. Musimy jednak pamiętać, że nie zawsze tylko surowe i rygorystyczne badanie kliniczne, ale także wielowiekowa tradycja skuteczności jest ważnym dowodem naukowym.

Bibliografia:

1. Sung T. S., Ryoo S. B., Lee C. H., Choi S. M., Nam J. W., Kim H. B., Lee J., Lim J. D., Park K. J., Lee H. T., Prokinetic Activity of Mulberry Fruit, Morus alba L., Nutrients 2023.
2. Camilleri M., Atieh J., New Developments in Prokinetic Therapy for Gastric Motility Disorders, „Frontiers in Pharmacology” 2021.
3. Ho L., Zhong C., Wong C., Wu J., Chan K., Wu I., Leung T. H., Chung V. Chinese herbal medicine for functional dyspepsia: a network meta-analysis of prokinetic-controlled randomised trials, „Chinese Medicine” 2021.
4. Rosch W., Vinson B., Sasin J., A Randomised Clinical Trial Comparing the Efficacy of a Herbal Preparation STW 5 with the Prokinetic Drug Cisapride in Patients with Dysmotility Type of Functional Dyspepsia, „Zeitschrift für Gastroenterologie” 2002.
5. Kelber O., Bauer R., Kubelka W., Phytotherapy in functional gastrointestinal disorders, „Digestive Diseases” 2018.
6. Ożarowski A., Jaroniewski W., Rośliny lecznicze i ich praktyczne zastosowanie, Instytut Wydawniczy Związków Zawodowych, Warszawa 1987.
7. Lamer-Zarawska E., Kowal-Gierczak B., Niedworok J., Fitoterapia i leki roślinne, PZWL 2007.
8. Quigley E., Cisapride: What can we learn from the rise and fall of a prokinetic?, „Journal of Digestive Diseases” 2011.
9. Mulak A., Leki prokinetyczne w Polsce – kiedy i jak stosować, Via Medica 2014.
10. Walecka-Kapica E., Rola prokinetyków w leczeniu wybranych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego, „Gastroenterologia Praktyczna” 2020.
11. Fifi A. C., Axelrod C. H., Chakraborty P., Saps M., Herbs and Spices in the Treatment of Functional Gastrointestinal Disorders: A Review of Clinical Trials, „Nutrients” 2018.
12. Gwee K. A., Holtmann G., Tack J., Suzuki H., Liu J., Xiao Y., Chen M. H., Hou X., Wu D. C., Toh C., Lu F., Tang X. D., Herbal medicines in functional dyspepsia-Untapped opportunities not without risks, „Neurogastroenterology and Motility” 2021.