Przewód pokarmowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to grupa leków o aktywności przeciwbólowej, przeciwzapalnej i przeciwgorączkowej. Razem z paracetamolem, flupirtyną, nefopamem i metamizolem zalicza się je do nieopioidowych leków przeciwbólowych. Mając na względzie, że niemal każdy człowiek chociaż raz w życiu doświadczył różnego rodzaju bólu, można przyjąć, że większość z nas choć jednorazowo zażywała także leki z grupy NLPZ (np. ibuprofen, diklofenak, aspiryna). Co więcej, NLPZ należą do najczęściej przepisywanych leków w Polsce i na świecie! Niestety właśnie ta grupa leków może bardzo mocno wpływać na przewód pokarmowy…

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) a ryzyko ich stosowania

Ryzyko działań niepożądanych NLPZ na przewód pokarmowy wzrasta znacząco u osób z chorobą wrzodową czy u osób w starszym wieku. Oprócz tego ryzyko zwiększa się w przypadku pacjentów z problemami sercowo-naczyniowymi, którzy przyjmują kardiologiczne dawki aspiryny. Wykazano, że nawet małe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych często wywołują nadżerki i owrzodzenia jelita cienkiego, które mogą stać się przyczyną poważniejszych powikłań, jak krwawienia i trudne do zdiagnozowania niedokrwistości.

W związku z powyższym i mając na uwadze powszechność stosowania tego typu leków, istotna jest choćby podstawowa wiedza na temat możliwych powikłań związanych ze stosowaniem NLPZ-ów.

Niestety coraz częściej diagnozuje się przypadki enteropatii (chorób ze strony jelita cienkiego) związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W związku z tym bardzo mocno podkreśla się, jak ważna jest ocena ryzyka tego typu powikłań, sugerując jednocześnie wykonanie badania diagnostycznego w kierunku Helicobacter pylori. 

Odrębną grupę pacjentów stanowią osoby z wysokim ryzykiem rozwoju nowotworu jelita grubego, u których z kolei sugeruje się podawanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryna) czy inhibitorów COX-2 (cyklooksygenaza 2). 

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) – możliwe powikłania

Najpowszechniejsze powikłania związane z przyjmowaniem NLPZ dotyczą zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, wiążąc się z uszkodzeniami zarówno górnego, jak i jego dolnego odcinka. Najczęściej obserwowanym powikłaniem jest dyspepsja, która ma jednak charakter przemijający. Niestety zdarzają się też znacznie poważniejsze przypadłości, takie jak:

1. owrzodzenia;
2. krwawienia z przewodu pokarmowego;
3. błoniaste pierścienie;
4. zwężenia jelit;
5. zapalenie jelita grubego;
6. uszkodzenia ciągłości błony śluzowej żołądka;
7. wrzody (i ich powikłania tj. perforacje, krwawienia, niedrożności).

Szacuje się, że około 10-20% pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ doświadcza objawów niestrawności. Natomiast aż u 40% pacjentów z potwierdzonymi w badaniu endoskopowym nadżerkami nie występują żadne objawy kliniczne. W konsekwencji pacjent nawet nie zdaje sobie sprawy, jak bardzo może szkodzić sobie kolejnymi dawkami NLPZ.

Według badań u 13 na 1000 osób przyjmujących przez rok niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) wystąpi ciężkie powikłanie w przewodzie pokarmowym. 

Kto powinien uważać, stosując niesteroidowe leki przeciwzapalne?

Najlepszym sposobem zapobiegania poważnym działaniom niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego w związku ze stosowaniem leków przeciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest dokonanie stratyfikacji ryzyka ich wystąpienia, a w przypadku dużego ryzyka odstąpienie od ich podawania.

Stosowanie NLPZ – czynniki ryzyka

Wymienia się kilka czynników predysponujących do zwiększenia ryzyka stosowania leków z grupy NLPZ, a wśród nich:

1. Zaawansowany wiek – ryzyko powikłań zwiększa się stopniowo wraz z wiekiem. U osób powyżej 60. roku życia szacuje się, że ryzyko wzrasta 2-krotnie, a powyżej 75 – około 4-krotnie.
2. Czas stosowania – oczywistym jest, iż ryzyko wzrasta wraz z wydłużającym się czasem stosowania NLPZ. Niemniej, szczególnie często wykrywa się powikłania w początkowych okresach stosowania.
3. Rodzaj zastosowanego leku – ryzyko powikłań oczywiście bardzo mocno wiąże się z zastosowaniem konkretnego leku z tej grupy. Dlatego tak istotne jest dokładne przeprowadzenie wywiadu, chociażby w aptece. Jeśli pacjent ma znaczące problemy z przewodem pokarmowym i wiele czynników predysponujących do powikłań, farmaceuta podpowie lub zasugeruje łagodniejszy dla śluzówki przewodu pokarmowego preparat. 
4. Niewłaściwa dawka.
5. Politerapia – tj. przyjmowanie wielu leków, a szczególnie wielu leków z tej grupy. Niestety pomimo, iż nie powinno się łączyć w leczeniu dwóch leków z grupy NLPZ, wciąż często się to zdąża. Najczęściej ma to miejsce w przypadku samoleczenia, kiedy pacjent z bólem przyjmuje kolejne dawki różnych leków przeciwbólowych, chcąc jak najszybciej poczuć ulgę. Ryzyko powikłań zwiększa się wtedy przynajmniej 6-krotnie. Dlatego pamiętaj – nie łączymy leków z grupy NLPZ ze sobą! 
6. Choroba wrzodowa (także w przeszłości) – aktywna choroba wrzodowa zwiększa ryzyko powikłań ponad 20-krotnie.
7. Zakażenie Helicobacter pylori – szacuje się, że ryzyko powikłań może wzrastać aż 4-krotnie w stosunku do osób niezakażonych. 
8. Płeć męska – według niektórych źródeł ryzyko wzrasta około 2-krotnie.
9. Palenie tytoniu – ryzyko wzrasta około 1,5-2–krotnie.
10. Nadużywanie alkoholu – ryzyko wzrasta około 1,5-2–krotnie.
11. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe – ich jednoczesne stosowanie wraz z NLPZ zwiększa ryzyko około 2-3–krotnie.
12. Glikokortykosteroidy – jednoczesne stosowanie z NLPZ zwiększa ryzyko około 1,6 a nawet 4–krotnie.
13. Leki przeciwdepresyjne (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) – ryzyko wzrasta nawet 5-krotnie.

Ryzykowne połączenie NLPZ z IPP – uwaga na toksyczność!

Często zdarza się, że pacjenci przyjmują wraz z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jeden z leków z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) tj. omeprazol, pantoprazol czy esomeprazol (popularnie zwanych „ochroną na żołądek”). Taka praktyka jest bardzo częsta. Pomimo iż takie połączenie ma stanowić działanie ochronne, w świetle najnowszych badań inhibitory pompy protonowej (IPP) mogą powodować zaburzenie mikroflory jelitowej, a tym samym nasilać toksyczne działanie NLPZ w jelicie cienkim. Ich stosowanie jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcjonowania jelita cienkiego.

Z punktu widzenia ochrony przewodu pokarmowego bezpieczeństwo leczenia z zastosowaniem NLPZ w połączeniu z IPP jest podobne do bezpieczeństwa stosowania inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2) (np. celekoksyb). Niestety inhibitory COX-2 wykazują bardzo wysokie ryzyko kardiologiczne, stąd też są niechętnie stosowane. 

Czy wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne są niewskazane w chorobach jelit?

Pamiętajmy jednak, że nie wszystkie NLPZ będą niewskazane w chorobach jelit. Co więcej, kwas acetylosalicylowy i inhibitory COX-2 zmniejszają ryzyko rozwoju gruczolaków jelita grubego. W związku z powyższym istotny jest odpowiedni wywiad, rozpoznanie chorobowe i fachowe wdrożenie leczenia bólu. Dlatego wszelkiego rodzaju leki najlepiej kupować w aptece. Stosowanie nawet z pozoru najpowszechniejszych NLPZ zawsze warto skonsultować z farmaceutą.  

Przed zastosowaniem NLPZ konieczna jest identyfikacja chorych z wysokim ryzykiem wystąpienia raka jelita grubego, jeśli w przeszłości u pacjenta lub członków jego rodziny stwierdzono gruczolaka ze skłonnością do zezłośliwienia oraz ocena ryzyka dotyczącego powikłań ze strony układu krążenia i przewodu pokarmowego.

Przeczytaj także: Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (NLPZ) – czy mogą obniżać odporność?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i mechanizm powstawania zmian w jelicie

Większość NLPZ to kwasy, które mogą mieć drastyczny wpływ na śluzówkę.

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych prowadzi między innymi do zaburzenia ilości, składu i czynności mikroflory jelitowej oraz miejscowych zaburzeń w odpowiedzi immunologicznej.

W wyniku wspomnianych zaburzeń dochodzi do rozrostu bakterii Gram-ujemnych, które mogą uwalniać endotoksyny. Wynikiem tego może dojść do aktywacji reakcji zapalnej. Wspomniane zmiany mogą prowadzić również do zaburzenia szczelności i funkcjonalności bariery jelitowej. W konsekwencji w organizmie zaczyna się toczyć przewlekły stan zapalny, często bardzo trudny do uchwycenia. Niestety zdiagnozowanie pojawiających się problemów stanowi spore wyzwanie i nie zawsze kończy się sukcesem… 

Jak wykazują wieloletnie obserwacje oraz badania kliniczne, NLPZ stanowią jedną z najistotniejszych aspektów w powstawaniu uszkodzenia śluzówki żołądka i dwunastnicy! 12-30% chorych leczonych przewlekle niesteroidowymi lekami zapalnymi ma wrzód żołądka, a 2-19% wrzód dwunastnicy.

Sprawdź także czym jest nerwica i jak ją można leczyć >> Nerwica (zaburzenia lękowe) – jak można sobie z nimi radzić?

Stosowanie NLPZ a zgaga, nudności i odbijanie

Bardzo często pojawia się dyspepsja (bóle w nadbrzuszu, dyskomfort, zgaga, nudności, odbijania) – tego typu objawy występują nawet u 10-40% osób. Niestety powikłania o których mowa sprawiają, że u około 5-15 % pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) musi odstawić niesteroidowe leki przeciwzapalne, uciekając się często do drastyczniejszych lub znacznie droższych leków. 

Wspominane wyżej groźne krwawienia i perforacje w obrębie przewodu pokarmowego występują znacznie rzadziej (1-5%), niestety mogą stać się przyczyną śmierci.  

Sprawdź także: Gazy, wzdęcia, odbijanie – kiedy to fizjologia, a kiedy stan chorobowy?

Choroba wrzodowa u pacjentów stosujących NLPZ

Bardzo interesującym jest fakt, że u większości osób już po jednorazowym podaniu klasycznego NLPZ powstają nadżerki łatwe do zaobserwowania w badaniu endoskopowym. Natomiast aż u 10-30% pacjentów stosujących przewlekle NLPZ rozwinie się choroba wrzodowa (zazwyczaj wrzód żołądka).

W Stanach Zjednoczonych na 15 miejscu w statystykach przyczyn zgonów uplasowała się, według danych literaturowych, śmiertelność pacjentów z powodu powikłań ze strony przewodu pokarmowego po zastosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Niestety owrzodzenia będące wynikiem stosowania NLPZ często nie dają objawów klinicznych, a u 40 do 60% chorych dopiero groźne powikłania (krwotok, perforacja) skłaniają pacjenta do wizyty u lekarza.  

NLPZ a przepuszczalność błon komórkowych i hamowanie produkcji prostaglandyn

Zasadniczo mechanizm niepożądanych zmian w obrębie przewodu pokarmowego spowodowany przyjmowaniem leków z grupy NLPZ wiąże się z dwoma zjawiskami:

1. Bezpośrednim działaniem NLPZ na komórki żołądka, co wpływa na wzrost przepuszczalności błon komórkowych spadek produkcji śluzu (śluz działa ochronnie).
2. Hamowaniem produkcji prostaglandyn poprzez hamowanie cyklooksygenazy (COX), których brak stanowi bardzo istotny czynnik rozwoju uszkodzeń przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem NLPZ. Prostaglandyny odgrywają główną rolę w obronie błony śluzowej żołądka i jelit przed atakiem kwasu żołądkowego i pepsyny. W tym kontekście poleca się stosowanie NLPZ, które preferencyjnie blokują COX-2 (sugeruje się, że jeśli selektywnie zahamujemy COX 2, utrzymamy korzystne efekty NLPZ bez objawów ubocznych w kontekście przewodu pokarmowego). Niestety inhibitory COX-2 wiążą się z większym ryzykiem powikłań kardiologicznych, a także problemów ze strony neurologicznej czy problemów z nerkami. 

Aspiryna i inne leki z grupy NLPZ bezpośrednio niszczą śródbłonek błony śluzowej żołądka, obniżając także syntezę i uwalnianie dwuwęglanów. Finalnie kiedy obronne mechanizmy zawodzą, kwas solny i pepsyna z łatwością uszkadzają błonę śluzową. 

Co więcej, niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowanie dożylnie (a więc omijające żołądek), również powodują uszkodzenia błony śluzowej, potwierdzając tym samym, że to właśnie ogólnoustrojowe działanie NLPZ jest istotniejsze w tworzeniu wrzodów (punkt 2!).

Przeczytaj także: Układ pokarmowy i rola żołądka w procesie trawienia.

NLPZ a stan mikroflory jelitowej

Pamiętajmy, że COX-1 i COX-2 różnią się od siebie. COX-1 odgrywa znaczącą rolę w regeneracji i ochronie narządów (np. nerek) i śluzówki wyścielającej jelita. Tym samym jej obecność częściowo odpowiada na pytanie: dlaczego podczas jedzenia nie trawimy własnego żołądka? Z tej samej przyczyny przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, zakłócających działanie COX-1, stanowi zagrożenie dla wyściółki naszych jelit.

Niepożądane skutki działania NLPZ to nie tylko ryzyko wrzodów i owrzodzeń żołądka. Poważniejszym zagrożeniem jest fakt, że regularne używanie tych leków powoduje owrzodzenia jelita cienkiego, co dotyczy nawet 75% osób. 

Ostatecznie dochodzi nie tylko do uszkodzenia ochronnego „filtra” jelitowego, ale także do zaburzenia mikroflory jelitowej, co umożliwia wchłanianie substancji, które w normalnych warunkach nie miałyby wstępu do organizmu. Zwiększa to ryzyko reakcji alergicznych oraz pogłębienia wrażliwości na pewne produkty. 

Warto pomyśleć także o pacjentach z innymi chorobami zapalnymi jelit, takimi jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) czy choroba Leśniowskiego-Crohna. NLPZ wywierają wpływ na aktywność zapalnych chorób jelit, natomiast nie mają wpływu na przebieg zespołu jelita nadwrażliwego. Według badań związek czasowy między przyjmowaniem NLPZ a aktywnością choroby istniał u 31% chorych z zapalnymi chorobami jelit i jedynie u 2% z zespołem jelita nadwrażliwego.

Sprawdź także >>>  Zioła na zapalenie błony śluzowej żołądka

Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) na przewód pokarmowy – podsumowanie

1. Każde łączenie niesteroidowego leku przeciwzapalnego z innym lekiem może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.
2. Nie łączymy leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze sobą.
3. Zawsze należy opowiedzieć o swoich dolegliwościach bólowych lekarzowi lub farmaceucie, aby mogli ocenić zasadność wdrażania NLPZ w terapii bólu.
4. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania dużych dawek NLPZ oraz przy przewlekłym stosowaniu.
5. W przypadku pojawiających się dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, warto rozważyć wykonanie badania w kierunku zakażenia Helicobacter pylori.
6. Nigdy nie należy przewlekle stosować NLPZ bez konsultacji z lekarzem – leki to nie cukierki. Fakt, iż tabletki z ibuprofenem znajdziemy niemalże w każdym sklepie czy na każdej stacji benzynowej nie oznacza, że są to bezpieczne leki!
7. Pamiętaj, aby przyjmowanie każdego leku zawsze konsultować z lekarzem lub farmaceutą.

Bibliografia

1. Abramson S.B., Weissmenn G.: The mechanisms of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1989; 32:1-9.
2. Bombardieri C. et al.: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343:1520-8. 
3. Aalykke C. et al.: Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology. 1999 Jun;116:1305-9. 
4. Blower A.: Consideration for nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy safety. Scand J Rheumatol 1991; 18 (suppl 28):11-14. Brown G.J., Yeonans N.D.: Prevention of the gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the role of proton pump inhibitors. Drug Saf 1999; 21:508-12.
5. Ekstrom P. et al.: Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continous non-steroidal antiinflammatory drug therapy. A Nordic Multicentre Study. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 753-8
6. Elliott S.L. et al.: Indomethacin damage to ret gastric mucosa is markedly dependent on luminal pH. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23:432-4. 
7. Hawkey C.J. et al.: Omeprazolle compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID- Induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med. 1998; 338:727-34. 
8. Hawkey C.J., Skelly M.M.: Gastrointestinal safety of selective COX 2 inhibitors. Curr Pharm Des 2002; 8: 1077-89. 
9. Hirschowitz B.I.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract. Gastroenterologist. 1994; 2:207-23.
10. Abraham NS, Castillo DL, Hartman C. National mortality following upper gastrointestinal or cardiovascular events in older veterans with recent nonsteroidal anti-inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:97-106.
11. Lanas A.: Cyclo-oxygenase 1/cyclo-oxygenase – 2 non seective non-steroidal anti-inflammatory drugs: epidemiology of gastrointestinal events. Dig Liver Dis 2001;33 Supl 2 S29-34.
12. Raskin JB Gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy. Am J Med. 1999; 106: 35-125.
13. Wallace J.L. et al.: Endothelin has potent ulcerogenic aand vasoconstrictor actions in the stomach. Am J Physiol 1989; 2564 Pt1: G 661-6. 
14. Simon LS, Hatoum HT, Bittman RM, et al. Risk factors for serious nonsteroidal-induced gastrointestinal complications: regression analysis of the MUCOSA trial. Family Medicine 1996;28:204-210.
15. Wallace J.L. et al.: NSAID-innduced gastric damage in rats: reguirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2. Gastroenterology 2000; 119: 706-14. 
16. Wisłowska M.: Od salicylanów do inhibitorów COX-2. Rozwój leczenia reumatyzmu na przestrzeni wieków. Problemy lekarskie 2000; 39: 276-80. 
17. Wolfe M.M. et al.: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999; 340:1888-99.